TEMA 10. Neurotransmisores Y Receptores PDF

Preview

Summary

TEMA 10. NEUROTRANSMISORES Y RECEPTORES 1. CONCEPTOS BÁSICOS Para comprender el funcionamiento de los NT, es necesario comprender los conceptos básicos: ~ Se produce una sinapsis química entre 2 neuronas o entre una neurona y su órgano efector ~ La información es unidireccional ~ Hay una hendidura s...

Description

TEMA 10. NEUROTRANSMISORES Y RECEPTORES 1. CONCEPTOS BÁSICOS Para comprender el funcionamiento de los NT, es necesario comprender los conceptos básicos: ~ Se produce una sinapsis química entre 2 neuronas o entre una neurona y su órgano efector ~ La información es unidireccional ~ Hay una hendidura sináptica entre el elemento pre- y post-sináptico ~ Actúan mediadores químicos, almacenados en vesículas, denominados neurotransmisores, aunque también hay neuromoduladores y neurohormonas ~ Los NT se unen mayoritariamente a receptores post-sinápticos, aunque también a receptores pre-sinápticos y gliales ~ La unión NT-receptor produce una respuesta → mecanismos de acción intracelular ~ Una vez han actuado, los NT se reciclan  Hay transportadores de NT en el elemento pre-sináptico que recuperan los NT liberados  Hay enzimas que rompen los NT para inactivarlos

2. TIPOS DE RECEPTORES Los NT pueden unirse a 4 tipos de receptores post-sinápticos: 

Receptores ionotrópicos→ (más común y más rápido) son canales iónicos activados por ligando. Al unirse el NT al receptor puede: ~ Entrar más Na+ → genera una despolarización (excitación) ~ Entrar más Cl- → genera una hiperpolarización (inhibición) ~ Salir más K+ → genera una hiperpolarización (inhibición)



Receptores metabotrópicos→ ( más común y más lento) son receptores acoplados a proteínas G. Al unirse el NT al receptor puede: ~ Abrirse/cerrarse canales ~ Activarse/inhibirse segundos mensajeros



Receptores con actividad guanilil-ciclasaintrínseca→ generan GMPc tras su activación



Receptores con actividad tirosin-kinasaintrínseca→ gracias a su autofosforilación activan interacciones entre proteínas citoplasmáticas

3. MECANISMOS DE ACCIÓN INTRACELULAR En el caso de los receptores metabotrópicos, la unión NT-receptor activa proteínas G, y éstas proteínas pueden: 1

~ Activar/inhibir canales iónicos ~ Activar/inhibir enzimas transmembrana adenilatociclasas ~ Activar/inhibir enzimas intracelulares ~ Activar/inhibir la transcripción génica

→

fosfolipasa

C

(PLC)

o

4. TIPOS DE NEUROTRANSMISORES Los NT son los mediadores químicos de la comunicación nerviosa. Son de tamaño y naturaleza variada → aminas, ésteres, aminoácidos, péptidos, purinas, gases, etc… Cada uno tiene unas funciones y características:     

Síntesis/anabolismo (vesículas + exocitosis) → puede ser constitutiva o regulada Unión a receptores → suelen ser ionotrópicos o metabotrópicos Mecanismos intracelulares→ que desencadenan efectos de los segundos mensajeros Catabolismo/reciclaje → puede ser intracelularmenteorompiéndolo en la hendidura Localización neuro-anatómica

NT CLÁSICOS

Éster

Aminoácidos

Aminas Dopamina

Glutamato

Noradrenalina

GABA

Adrenalina

Glicina

Histamina

Acetilcolina (ACh)

Serotonina NT no CLÁSICOS

Purinas

Péptidos

Endocannabinoid es

ATP/UTP

Neurohormon as

Anandamida

Adenosina

Opiáceos

2Araquidonilglicerol

Neuropéptidos

Drogas

Óxido nítrico

Factores de crecimiento Neurotrofinas Neurokinas GF. fibroblastos

Están implicados en el funcionamiento normal del SN, y también en procesos patológicos, ya que son diana de muchos fármacos/drogas Los principales tipos de neurotransmisores son:

5. NEUROTRANSMISORES CLÁSICOS 5.1 ACETILCOLINA (ACh) Fue el primer NT descrito. Sus características son: 2

   

Naturaleza química → éster Localización → unión neuromuscular (placa motora, SN somático ), SNC y SNPSNA parasimpático Receptores → nicotínicos (ionotrópicos) y muscarínicos (metabotrópicos). Excitatorio o inhibitorio

El núcleo colinérgico más importante del SNC es el núcleo basal del Meynert → en los enfermos de Alzheimer, estos núcleos tienen pocas células, lo que produce demencia y déficit cognitivo. Está relacionado con el envejecimiento prematuro del encéfalo El metabolismo de la ACh es → colina + acetil-CoA ↔ acetilcolina + coenzima A Las acetilcolinesterasas rompen los enlaces éster de la ACh en la hendidura sináptica, para evitar que actúen de ligando para sus receptores. Lacolina liberada se recicla Si se inhiben estas enzimas aumentaría constantemente la concentración de ACh en la hendidura sináptica → produce fasciculaciones en la célula muscular esquelética (contracciones consecutivas y rápidas), hasta que finalmente produce la relajación muscular completa, por el periodo refractario (puede producir parada respiratoria y la muerte). El organofosforados y la galantamina son fármacos que inhiben las acetilcolinesterasas irreversiblemente También pueden ser utilizados en clínica de forma estudiada para bloquear las acetilcolinesterasas de forma reversible. Se utilizan en enfermos de Alzheimer  RECEPTORES NICOTÍNICOS (IONOTRÓPICOS) La nicotina es un compuesto agonista de la ACh, por lo que los receptores ionotrópicos de ambos compuestos reciben el nombre de receptores nicotínicos. La D-tubocuranina (curare) y la α-bungarotoxina son compuestos antagonistas de la ACh que produce parálisis muscular (bloqueantes NO despolarizantes → no se produce la despolarización de las células musculares) El canal se encuentra cerrado, y cuando la ACh se une a las subunidades α se abre rápidamente. Permiten la entrada de iones Na+, por lo que siempre tienen función excitatoria → generan PEPs  RECEPTORES MUSCARÍNICOS (METABOTRÓPICOS) La muscarina es un compuesto agonista de la ACh, por lo que los receptores metabotrópicos de ambos compuestos reciben el nombre de receptores muscarínicos. Es un compuesto más potente. La atropina es un compuesto antagonista de la ACh, y produce midriasis (dilatación pupila) Estos receptores se encuentran en el SNC, en ganglios del SNP (cadena paravertebral simpática) y en diversas vísceras A través de proteínas G se producen efectos excitatorios o inhibitorios. A demás, se conocen 5 subtipos

3

5.2 GLUTAMATO     

Naturaleza química → aminoácido Localización → abunda en el SNC, pero también disperso por el SN, por lo que es difícil identificar núcleos glumatérgicos Receptores → ionotrópicos y metabotrópicos Función → proporciona plasticidad neuronal, memoria y aprendizaje Excitatorio→ el más importante del SNC

Si las neuronas dejan de recibir glucosa, mueren y se despolarizan. Si ésta es glutamatérgica → se muere y la despolarización generara la liberación de glutamato, que afecta a las demás y provocará que el resto de neuronas también lo liberen. Eso puede provocar elevadasconcentraciones de glutamato (excito-toxicidad-glutamatérgica) La síntesis de glutamato es citosólica, y la lleva a cabo la enzima glutaminasa. Los transportadores para el glutamato son: ~ EATT→ transportadores de membrana que recapturan el glutamato desde la hendidura sináptica para reciclarlo ~ VGLUT→ empaqueta el glutamato desde el citosol hasta las vesículas presináptica  RECEPTORES IONOTRÓPICOS Hay 3 tipos de receptores en función del ión que los atraviesa: 

AMPA→es un receptor agonista ~ Dejan pasar más iones Na+>K+, y también Ca2+ ~ Se dan corrientes negativas que provocan PEPs ~ Son de acción rápida



KAINATO(sal de ácido/ácido kainico) → es un receptor agonista que se encuentra en la naturaleza y es muy toxico ~ Dejan pasar más iones Na+>K+, y también Ca2+ ~ Se dan corrientes negativas que provocan PEPs ~ Son de acción rápida



NMDA(N-metil-D-Aspártico)→ es un receptor que NO se encuentra en la naturaleza ~ Son más permeables a Na+,Ca2+, K+ ~ Se dan corrientes negativas que provocan PEPs ~ Son de acción lenta → los canales tienen un sitio de unión para la enzima glicina. Necesita 3 requisitos, y si no se cumplen, no se abre el canal:  Glutamato y glicina → se obtiene gracias a su liberación por parte de la neurona pre-sináptica  Magnesio → se necesita una despolarización post-sinápticapara liberar Mg2+

Es necesario tener receptores de tipo AMPA/KAINATO, porque generan una despolarización de la membrana post-sináptica, necesaria para la liberación del Mg2+

4

Por esa razón en la gráfica que representa la variación del Vm respecto a los canales de NMDA se observan 2 picos → el 1ºindica la despolarización de AMPA/KAINATO y el2ª indica la del NMDA  RECEPTORES METABOTRÓPICOS ~ ~ ~ ~

Son receptores acoplados a proteínas G Hay 8 tipos diferentes → mGluR1-8 Aparece en los terminales pre y post-sinápticos Modulan la sinapsis

 POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO (LTP) Se trata de un cambio en el estímulo, que produce un cambio en la sinapsis que recibe dicho estímulo, a largo plazo. Esta plasticidad sináptica se da en zonas del hipocampo donde se dan sinapsis glutamatérgicas. Es un proceso esencial en el aprendizaje y la memoria La apertura de los receptores NMDA es un requisito esencial para la potenciación, ya que son los que más fácilmente dejan pasar el Ca2+. Éste se une a lacalmodulina → activación de la kinasa dependiente de calcio y calmodulina (CaMKII) → generan transcripciones génicas. Gracias a esto, se generan más receptores glutamatérgicos en la membrana postsináptica, por lo que se genera un PEPs mayor 5.3 GABA Y GLICINA Las características de estos NT son;    

Naturaleza química → aminoácidos Localización GABA→ corteza, cerebelo (Purkinje), diencéfalo, mesencéfalo Glicina→ tronco encefálico y médula espinal Receptores → ionotrópicos y metabotrópicos Inhibitorios → los más importantes del SNC  GABA

Los receptores para el NT son: 

GABAA→ ionotrópico. Deja pasar Cl-, por lo que se da una corriente positiva que genera PIPs. ~ Tienen zonas de unión también para otros compuestos (barbitúricos y benzodiacepinas) que potencian su apertura



GABAc→ ionotrópico. Deja pasar Cl-, por lo que se da una corriente positiva que genera PIPs. ~ Tienen zonas de unión también para otros compuestos (barbitúricos y benzodiacepinas) que potencian su apertura ~ Ambos receptores ionotrópicos se diferencian por su localización en el organismo 5



GABAB→ metabotrópico. Activan canales de K+ o bloquean canales de Ca2+, por lo que se da una corriente positiva que genera PIPs ~ Suelen localizarse en axones pre-sinápticos

El GABA deriva del glutamato, mediante su descarboxilación. Las neuronas glutamatérgicas NO pueden sintetizar GABA porque NO tienen la enzima necesaria  GLICINA En cuanto a los receptores para el NT glicina, son todos metabotrópicos, que dejan pasar Cl-, que generan PIPs La estricnina es un fármaco antagonista de estos receptores, que en última instancia, inhiben la inhibición En cuanto a la síntesis del NT, la glicina deriva de la serina, mediante una reacción de trans-hidroxi-metilación. Su síntesis es citosólica 5.4 DOPAMINA (DA) Las características de estos NT son: Naturaleza química → catecolaminas Localización → 3 vías Nigroestriatal → facilita producción demovimientos Mesolímbico-cortical → emociones, memoria, motivación Hipotalámica/tuberoinfundibular → secreción hormonal  Receptores → todos metabotrópicos  Relacionado con muchas patologías → parkinson, drogadicción, depresión y ansiedad  Están formadas por un anillo catecol- más un grupo –amino  

Existen varios núcleos dopaminérgicos en el encéfalo que se originan en el mesencéfalo: ~ Sustancia negra → es el origen de la vía nigroestriatal ~ Área tegmental ventral→ es el origen de la vía mesolímbico-cortical Los enfermos de Parkinson tienen la sustancia negra degenerada, por lo que estos enfermos tienen dificultades para la generación y el control de movimientos, aunque sus músculos estén sanos. Se les suministra el fármaco L-dopa Cuando se mucha dopamina se generan emociones de alegría y de excitación (gracias a la ruta mesolímbico-cortical) pero cuando se secreta más de lo normal, se producen fenómenos de adicción. A demás, cuando se secreta menos dopamina de lo normal se dan fenómenos de depresión y ansiedad. Se tratan con fármacos que aportan catecolaminas  RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS Los receptores dopaminérgicos son metabotrópicos, y los hay de varios tipos: 

Receptores D1y D5→ excitatorios 6

Receptores D2, D3, D4, D5→ inhibitorios



 METABOLISMO ~ Tirosinahidroxilasa(TH) → hidroxila el benceno y produce ( L-dopa) hidroxifenilalanina ~ Dropadescarboxilasa→descarboxila la hidroxifenilalaninay se obtiene dopamina Las VMATson los transportadores vesiculares que introducen la dopamina sintetizada en el citosol a las vesículas de secreción. Después de la secreción, la DA es recapturada por el transportador DAT, que las recicla o las degrada. Si hay un exceso de dopamina, las enzimas MAOy COMTse encargan de degradarla La cocaína es un bloqueante del DAT, por lo que se acumula la DA en la hendidura sináptica. La anfetamina es un bloqueante de VMAT, por lo que la DA en lugar de entrar a las vesículas, utiliza los transportadores DAT en sentido inverso, y se acumula en la hendidura sináptica 5.5 NORADRENALINA (NA)    

Naturaleza química → catecolaminas Localización SNC → locus coeruleus y tallo encefálico SNPAutónomo Simpático Receptores → solo metabotrópicos Función → regula: ~ Ciclo de vigilia-sueño y atención ~ Ingesta ~ Contracción del músculo liso y cardíaco

Las células cromafines son las células de la médula adrenal, que contienen vesículas de adrenalina y noradrenalina. Las secretan al torrente sanguíneo cuando son estimulados por el SNA Simpático mediante una sinapsis colinérgica  RECEPTORES NORADRENÉRGICOS Siguen las vías de las proteínas G y se clasifican en varios tipos:     

α1→ el segundo mensajero es IP3 y DAG α2→ el segundo mensajero es ↓[AMPc] β1→ el segundo mensajero es ↑[AMPc] β2→ el segundo mensajero es ↑[AMPc] β3→ el segundo mensajero es ↑[AMPc]

 METABOLISMO La ruta de síntesis de las catecolaminas es lineal y común: ~ Tirosinahidroxilasa(TH) hidroxifenilalanina

→

hidroxila

el

benceno

y

produce

( L-dopa) 7

~ Dropadescarboxilasa→descarboxila la hidroxifenilalanina y se obtiene dopamina ~ β-hidroxilasa(en el interior vesicular)→ hidroxila la dopamina y da lugar a norepinefrina/noradrenalina Los NET son los transportadores de NA que la captan del medio para reciclarla o degradarla. Si hay un exceso de NA, las enzimas MAOy COMT se encargan de degradarla 5.6 ADRENALINA    

Naturaleza química → catecolaminas Localización SNC → locus coeruleus y tallo encefálico SNPAutónomo Simpático Receptores → solo metabotrópicos, los mismos que para NA Función → regula: ~ Generación de emociones ~ Contracción del músculo liso y cardíaco

El déficit de adrenalina y noradrenalina provoca patologías como la depresióny la ansiedad 5.7 HISTAMINA     

Naturaleza química → amina(deriva de la histidina) Localización → desde el hipotálamo, seproyectan hacia el encéfalo y la médula espinal Receptores → solo metabotrópicos, pre- y pos-sinápticos Interactúa con otros NT → actúa como neuromodulador Función → regula: ~ Atención ~ Ingesta ~ Analgesia

La enzima MAO y la histamina-metiltransferasa degradan este NT en casos de exceso Los fármacos antihistamínicos pueden ser poco selectivos con sus receptores, por lo que además de evitar los síntomas alérgicos, también pueden reducir el estado de vigilia y atención 5.8 SEROTONINA Se le conoce también como 5-HT    

Naturaleza química → amina (deriva del triptófano) Localización → desde los núcleos del rafe, seproyectanpor el SNC y la médula espinal Receptores → metabotrópicos (excepto el 5HT3) Función → regula: ~ Procesos de sueño y vigilia 8

~ Emociones ~ Consciencia ~ Ingesta El VMATes el transportador que introduce la serotonina sintetizada en el citosol en las vesículas de secreción La enzima MAO degrada este NT en casos de exceso Los SERT son los transportadores que recapturan la serotonina, para reciclarlos o degradarlos. A demás, los fármacos antidepresivos bloquean estos transportadores para aumentar la concentración del NT en la hendidura sináptica

6. NEUROTRANSMISORES NO CLÁSICOS 6.1 ATP Y SISTEMA PURINÉRGICO   

Naturaleza química → derivados de las bases púricas Receptores → purinérgicos(metabotrópicos e ionotrópicos) Funciones: ~ Comunicación celular ~ Analgesia ~ Función neuroprotectora

Aunque se encuentren en vesículas, NO tienen por qué liberarse mediante ellas. En el caso del ATP o ADP o adenosina (Ado) → las neuronaslos utilizan para comunicarse con otras células, pero se liberan de forma Ca2+-dependiente, y de forma Ca2+-independiente. En cuanto a los receptores metabotrópicos, ambas sustancias los activan:  

P1→ la adenosinalo activa mejor P2→ el ATP/UTPlo activa mejor

Cuando estos receptores inhiben la célula, se libera el ATP, protegiendo de la toxicidad frente al glutamato 6.2 PÉPTIDOS Los péptidos que actúan como NT suelen hacerlo como neurohormonas, que son liberadas por la hipófisis (como la vasopresina). Regulan diversos aspectos, como el desarrollo gonadal Esta comunicación se da mediante su empaquetamiento en vesículas Ca2+independientes, que tienen mayor densidad electrónica , por el hecho de tener sustancias de mayor peso molecular Dentro del SNC hay varios tipos de péptidos con funciones importantes, como los opioides:  COMPUESTOS OPIOIDES

9

Son un conjunto de proteínas que liberan algunas neuronas, como la morfina. La heroína, codeína o metadona son sustancias muy parecidas a la morfina, aunque con mucha menos potencia El opio es una planta con funciones sedantes, analgésicas y anorexigénicas → quita el hambre y el dolor, induce el sueño… y es muy adictiva El receptor para estas sustancias es el GPCR y hay muchos en ciertas zonas de la médula espinal. Las endorfinas, encefalinasy dinorfinas son agonistas de estos receptores y también son adictivas 6.3 LÍPIDOS Los lípidos que actúan como NT son compuestos endocannabinoides, como el Cannabis sativa sativa. Su principio activo es el ∆-9-tetrahidrocannabinol(THC), que es un analgésico que puede actuar como amnésico, aunque no es tan fuerte como el opio. Al ser lípidos, cruzan muy bien la membrana plasmática y NO necesitan empaquetarse en vesículas (pueden ir en dirección retrógrada) Son sintetizados por la membrana post-sináptica (señalización retrógrada), y sus receptores están en la pre-sináptica. A demás, la síntesis de estas sustancias NO es constitutiva, se necesita un estímulo de los receptores de glutamato. Se liberan otras sustancias como el glutamato o Ca2+, y según cómo sea su incremento, comenzará la síntesis de los cannabinoides. Hay diversos receptores metabotrópicos, como los CB1.Abren canales de K+ e inhiben la apertura de canales de Ca2+, lo que limita la liberación de glutamato También se activan o inhiben unas MAPK, modificando el genoma Es muy útil en la isquemia, disminuyendo el daño neuronal, por lo que tienen función neuroprotectora 6.4 FACTORES DE CRECIMIENTO Tienen las siguientes características:     

Naturaleza química → péptidos Receptores → catalíticos (guanilil-ciclasa…) Función → facilitan la desarrollo neuronal y la formación de nuevas sinapsis Localización → se liberan en niños y en el cerebro del adulto (bulbo olfatorio), en zonas de regeneración celular, donde hay progenitores neuronales El 1er factor de crecimiento descubierto fue el NGF

7. IMPLICACIONES MÉDICAS 7.1 NEUROFARMACOLOGÍA A los receptores neuronales pueden unirse 2 tipos de ligandos:

10

• Endógenos → producidos por nosotros mismos (NT, hormonas, neuromuduladores, factores de crecimiento…) • Exógenos → fármacos o drogas de abuso, que pueden actuar como agonistas...