Tema 22. Lisosomas y digestión celular PDF

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Biología Celular y Citología Humana Bloque II – Biología Celular

TEMA 22: LISOSOMAS Y DIGESTIÓN INTRACELULAR 1. DEFINICIÓN Los lisosomas son vesículas citoplasmáticas monomembrana que contienen enzimas hidrolíticas ácidas (hidrolasas ácidas) que actúan con mayor afinidad a pH ácidos (en el interior de los lisosomas el pH es aproximadamente de 5). Están presentes en todas las células pero su número y tamaño varían según el carácter fisiológico de la célula. Intervienen en la digestión intracelular y en la regeneración. Si queremos marcar o detectar lisosomas tendremos que realizar una enzimohistoquímica de la fosfatasa ácida, la cual es la única enzima presente en todos los lisosomas. 2. COMPOSICIÓN 2.1. COMPOSICIÓN DE LA MEMBRANA Los lisosomas poseen sola membrana trilaminar, con una permeabilidad selectiva según su composición proteica, impermeable a los H+ y constituida básicamente por fosfolípidos (aunque varía según el tipo celular) pero con diferencias en la composición de sus caras. La cara externa es similar a la del retículo endoplasmático y el aparato de Golgi pero con más proporción de colesterol y esfingomielinas. La membrana interna está formada por proteínas glicosiladas (glicoproteínas) que protegen a la membrana de las enzimas, el pH ácido y las proteasas. El pH ácido del interior (en torno a 5) de los lisosomas se mantiene mediante una bomba de H (H ATPasa) situada en la membrana que transporta H+ hacia el interior en un proceso acoplado a la hidrólisis de ATP que proporciona la energía necesaria para el funcionamiento de la bomba y que depende también de la presencia de Mg2+. Las principales proteínas formadoras de la membrana lisosómica son las proteínas Rab, SNARE y transportadoras. 2.2. COMPOSICIÓN INTERNA En el interior de los lisosomas aparecen unos 40 tipos de enzimas de la familia de las hidrolasas (proteasas, nucleasas, lisozimas, lipasas, fosfatasas) que varían según el tipo celular, pero pese a ello, la fosfatasa ácida se encuentra en todas ellos. Las hidrolasas son enzimas catabólicas cuya actividad óptima aparece a pH cercano a 5 y que catalizan reacciones del tipo: AB + H 2O→ AH + BOH. Son capaces de lisar las cuatro especies fundamentales de macromoléculas (glúcidos, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos). La fosfatas ácida es un monoéster de fosfato que actúa como una enzima del tipo de las hidrolasas. 3. CLASIFICACIÓN ⎯ Lisosomas primarios: son de pequeño tamaño, se originan en el aparato de Golgi y contienen

enzimas lisosomales (inactivas) marcadas con manosa-6-fosfato que es la señal de reconocimiento para su síntesis en el retículo endoplásmico. Esto se produce porque en el aparato de Golgi existe una fosfotransferasa que reconoce enzimas que forman lisosomas y las fosforila (en la cara cis) añadiendo una N-acetilglucosamina-1-fosfato a un residuo de manosa, después se elimina la NAG dejando al P unido a la manosa. Estas enzimas son incluidas posteriormente en vesículas de clatrina para formar los lisosomas. Estas enzimas se ven con tinciones para ácidos. Esta transferencia la realiza la N-acetilglucosaminasa fosfotrasnferasa. ⎯ Lisosomas secundarios: son de mayor tamaño y más heterogéneos que los primarios y resultan

de la fusión de los lisosomas primarios con las vesículas de las sustancias que digieren o de la asociación de dos orgánulos no relacionados rodeados a la vez por la membrana lisosómica. Se pueden diferenciar en dos grupos:

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Los que digieren cosas provenientes del exterior: que forman endosomas o heterofagosomas (a través de fagocitosis, que fagocitan sustratos de gran tamaño).

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Los que digieren cosas provenientes del interior: forman autofagosomas (=autosoma), que digieren orgánulos y sustratos del interior. Los heterofagosomas pueden ser también una proteína con una chaperona que venga de dentro, pero al no ser un orgánulo entero no es un autofagosoma.

4. FUNCIONES La función de los lisosomas es la de realizar la digestión celular de: moléculas o células externas captadas por endocitosis o componentes internos tomados por autofagia. 4.1. DIGESTIÓN CELULAR La digestión celular implica la digestión de sustratos para su propio mantenimientos A. ENDOCITOSIS La endocitosis es un proceso de entrada de sustancias a la célula mediante vesiculación que puede producirse por: ⎯ Pinocitosis: Consiste en la captación de líquido con moléculas disueltas de poco tamaño

(observables por el microscopio óptico) que se introducen por vesículas no mediadas por receptor (no están recubiertas por proteínas como puede ser la clatrina). Hay dos tipos de pinocitosis: -

Macropinocitosis: se produce la entrada de gran cantidad de material disuelto debida a la formación de vesículas por evaginación (sin invaginación), sin intervención de clatrina, y ocurre fundamentalmente en células del sistema nervioso (dendríticas).

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Pinocitosis en fase líquida (mediada por vesículas lisas): consiste en una endocitosis no mediada por receptor, producida por la invaginación de la membrana, envolviendo de forma inespecífica sustratos del exterior. Estas vesículas pueden fusionarse con otros vesículas endociticas para formar endosomas, que son vesículas intermedias del citoplasma formadas por la fusión de lisosomas, donde se descargan enzimas.

⎯ Endocitosis mediada por receptor: la formación de vesículas es inducida por la unión de un

mecanismo ligando-receptor de la membrana que identifica las moléculas a endocitar (proceso similar al del aparato de Golgi) así se produce la incorporación selectiva de moléculas (es la principal diferencia con la pinocitosis). Hay dos tipos: La potocitosis es un proceso en el cual se forman cavéolas que son vesículas más pequeñas que la clatrina formadas por caveolina (proteína integral de membrana) que constriñe la vesícula al ser estimulada por la unión ligando receptor. También pueden formarse vesículas recubiertas con clatrina o proteínas AP (vesículas recubiertas). Después de la formación de la vesícula ésta puede unirse a otras formando un endosoma temprano. .A este endosoma se une un lisosoma, formando un lisosoma secundario (o endosoma tardío en digestión), que digiere el contenido del endosoma. También puede ocurrir que, antes de que el lisosoma se una, se produzca una evaginación a la membrana plasmática para recuperar los receptores y que nos se degraden. Por último, una vesícula de endocitosis puede introducirse dentro de otro endosoma, formando un cuerpo vesicular. Si este cuerpo vesicular se une con la membrana y no con un lisosoma, entonces se produce la exocitosis por ectosomas.

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⎯ Transcitosis: es un paso vesicular de zona apical a basolateral o viceversa sin intervención

lisosómica (no se produce la digestión), que se da, por ejemplo, en células intestinales de epitelios de transporte ( los enterocitos). Son vesículas recubiertas. ⎯ Heterofagocitosis: es un proceso de captación de partículas o células enteras procedentes del

exterior celular que se invaginan formando vesícula sin la formación de endosomas primarios, sin unión ligando-receptor y sin reciclaje. En el proceso se forman fagosomas que son grandes vesículas formadas con las sustancias cargadas del exterior donde los lisosomas descargan sus enzimas. Las células fagocíticas son macrófagos, células gigantes de cuerpo extraño (formadas por la fusión macrófagos-tienen varios núcleos- y se comportan como tales) o neutrófilos. Para que ocurra la fagocitosis la partícula o célula a fagocitar debe estar opsonizada, es decir, cubierta de sustancias reconocibles por el macrófago que normalmente son anticuerpos (se unen a moléculas extrañas) o vitronectina (molécula secretada por el macrófago que se une a restos celulares). La formación de pseudópodos origina fagosomas que pueden formar fagolisosomas al unirse con lisosomas primarios. B. AUTOFAGIA La autofagocitosis es un proceso que ocurre en células envejecidas o situaciones carenciales (digestión de fragmentos celulares sobrantes o envejecidos). En este proceso, el RE forma una membrana envolvente (a partir de una de sus membranas) para la sustancia que se fagocita formando la vesícula autofágica que después se fusiona con el lisosoma originando el heterolisosoma en el cual las enzimas comienzan la degradación. Pueden darse 2 situaciones: ⎯ Macroautofagia: digestión de sustancias de gran peso molecular. Interviene el retículo liso, que envuelve al lisosoma y lo que va a digerir (e.j. mitocondria) como si fuese un endosoma. ⎯ Microautofagia: digestión de sustancias pequeñas. En la autofagocitosis existe la mediación de chaperonas que degradan proteínas liberadas por los lisosomas que son reconocidas por una secuencia de localización lisosómica (Lis-Phe-Glu-Arg-Gln). Como consecuencia, la proteína se difiere. C. TELOLISOSOMAS (CUERPOS RESIDUALES) Los lisosomas no pueden degradar completamente todas las sustancias por lo que quedan residuos (e.j. colesterol, lípidos…). Los telolisosomas son vesículas inertes (lisosomas secundarios) que contienen restos celulares no digeridos y que abundan en las neuronas de los ganglios o los cardiomiocitos (generalmente en células que viven mucho). En los telolisosomas se acumulan los pigmentos, como las lipofucsinas que aparecen en la degradación parcial de lisosomas (pigmento de envejecimiento, que aparece de forma natural en sustratos no degradados). Los telolisosomas se acumulan en la célula a lo largo del ciclo celular de ésta sin que ello suponga ninguna patología. 5. PATOLOGÍAS DE ALMACENAMIENTO LISOSÓMICO (p.299 o 32_ Karp 4º ED) Pueden producirse enfermedades por almacenamiento lisosómico causado por la falta de una o más enzimas que provoca la acumulación de productos potencialmente peligrosos: ⎯ Esfingolipidosis: Se produce una acumulación de esfingolípidos. En la enfermedad de TaySachs

se produce por falta de las enzimas que degradan gangliósidos y en la enfermedad de Gaucher faltan las enzimas que degradan cerebrósidos. ⎯ Lipidosis totales o parciales: en la enfermedad de Wolman faltan las enzimas que degradan

lípidos y éstos se acumulan. ⎯ Glucogenosis: La enfermedad de Pompe consiste en la acumulación de glucosa que no puede ser

utilizada por la célula.

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También puede producirse una ruptura celular traumática, como en la gota donde la lisis celular se produce por la acumulación de cristales de urea. En estos casos se liberan los lisosomas en la lisis celular y se produce una reacción inflamatoria....