Tema 8 Los lisosomas PDF

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Apuntes asignatura Biología molecular. Tema 8 Los lisosomas y sus características....

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TE TEMA MA 8 8:: L LISO ISO ISOSO SO SOM MAS Los lisosomas son vesículas que contienen enzimas hidrolíticos con el objetivo de degradar materiales de desecho y residuos celulares; ademas tienen un pH acido. Son exclusivos de células animales, en células vegetales y levaduras esta misión la llevan a cabo vacuolas de lisis. Los lisosomas se originan a partir del AG. Sus principales funciones son: • La principal función de estos orgánulos es el reciclaje del material celular tal como otros orgánulos, etc. El proceso se conoce como autofagia. En este proceso se degradan productos (intracelulares) de desecho tales como grasas, carbohidratos, proteínas y otras macromoléculas hasta sus principios más simples para ser transferidos de nuevo al citoplasma. • Además, proporcionan los enzimas necesarios a las vesículas de endocitosis para provocar la digestión de macromoléculas, virus o bacterias. Este proceso se conoce como fagocitosis. • En procesos de muerte celular programada, los lisosomas actúan en la autolisis, un tipo de autofagia radical. NO ES COMO LA APOTOSI. EL RE RECIC CIC CICLA LA LAJE JE CE CELU LU LULA LA LAR R El reciclaje celular puede ser por endocitosi especifica o inespecifica:

En los lisosomas existen gran variedad de enzimas hidrolíticos que han de mantenerse a pH ácido (alrededor de 5.5) mediante la acción de una protón ATPasa de membrana. • Los lisosomas se encargan en degradar sustancias variadas dependiendo de la funcion de la sustancia y pueden actuar degradando sustancias potencialmente nocibas. • La composicion enzimatica de un lisosoma es muy variada: proteasas, fosfatasas... La mayoría de estos enzimas son dirigidos al lisosoma gracias al marcaje de mannosa-6-fosfato, que es reconocida por una fosfotransferasa tras abandonar el RE. De ahí su gran importancia. • Mutaciones en el gen que codifica para la fosfotransferasa provocan desórdenes de almacenamiento lisosomal (lysosomal storage diseases).

Los lisosomes son importantes en muchas rutas metabolicas, tanto que cualquier cambio que afecte al trasnporte de vesiculas provocaria enfermedades perjudiciales (enfermedades de almacenamiento lisosomal). Son enfermedades geneticas que impiden que el lisososma tenga su composicion enzimatica para llevar a cabo su funcion. Procesos donde participan los lisosomas: • Endocitosis: dependiente de receptor de ligandos específica (e.g. lipoproteina de baja densidad, transferrina, factores de crecimiento, anticuerpos y otros).

◦ Endocitosis mediada por lipidos Rafts (planos y caveolas): implicadas en la endocitosis de albumina y ácido fólico. La estructura de las caveolas está determinada por la caveolina y la cavina. La cavina es una proteína periférica que suele aparecer en forma de oligómeros. En procesos de endocitosis hay formacion de endosomas (multivasculares), que seimpre preceden a la maduración del lisosoma y es necesario que el AG proporcione proteinas lisosomales (que se proporcionan a partir de rutas de transporte que dependen del AG.

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Pinocitosis y Fagocitosis: inespecíficas (e.g. incorporación de solutos, células más pequeñas, deshechos celulares, etc..).

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Endocitosis, fagocitosis y autofagia: los lisosomas son unos organulos con funcion de degradacion de sustancias tanto extracelulares (tareas de digestion)como intracelulares (tareas de reciclaje de sustancias). Las enzimas digestivas varian segun la sustancia que se degrafa, por lo que los lisosomas tienen una funcion mas especifica segun el tipo celular. ◦ En cuanto a la funcion de digestion, llevan a cabo una fagocitosis (si es un elemento grande, celula o virus) o una pinocitosis (si es una sustancia liquida o soluble). ◦ En cuanto a la funcion de reciclaje, se parte de una sustancia intracelular y se lleva a cabo una autofagia (se degradan productos intracelulares de desecho tales como grasas, carbohidratos, proteínas y otras macromoléculas hasta sus principios más simples para ser transferidos de nuevo al citoplasma).

Aunque la funcion del lisosoma es siempre la misma, su objetivo varia segun la sustancia. •

Reciclaje de componentes celulares: la actividad lisososmal no solo implica procesos de degradacion de sustancias extracelulares, sino tambien de moleculas del interior por medio del reciclaje (autofagia...). ◦ Las mitocondrias se degradan por un proceso de macroautofagia. ◦ La microautofagia engloba la proteina que se quiere reciclar y la hace entrar en la ruta lisosomal. ◦ Si se recicla una proteina translocada desde el citosol hasta la matriz del lisosoma, es un proceso mediado por una Chaperona.

Los lisosomas son organulos de degradacion y segun la composicion y funcion de la sustancia se encarga de hacer una funcion. Los procesos de endocitosis, se lleva a cabo la engo¡lobacion de un organulo por medio de una vesicula. Cuando esto se produce, es cuando se incorporan enzimas del AG lisosomales y se produce la maduracion del "lisosoma primario/endosoma" , y cuando la maduracion termina ya se puede llamar lisosoma.

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Degradacion especifica de proteinas (Control de calidad proteica): esta puede seguir dos rutas: ◦ La ruta lisosomal: implica la formacion de vesiculas. Se produce la entrada de enzimas lisosomales en la vesicula y asi se forma un lisosoma que degrada una determinda sustancia (ej. Eliminacion de proteinas mal plegadas). ◦ La ruta proteasomal: las proteinas se marcan y siguen la ruta de degradacion. Esta es una ruta citosolica que no implica la formacion de vesiculas. Estas dos rutas estan mediadas por la union de la Ubiquitina. ◦ La poliubiquitinacion sirve para que las proeinas sigan la ruta de degradacion. Estos procesos no son solo mecanismos de regulacion proteica, sino tambien son mecanismo de regulacion de la actividad celular (mecanismo de señalizacion, una vez la molecua¡la es marcada inicia una cascada de rutas de señalizacion, como una poliubiquitinacion.

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EXCEPCION: la ruta de la ubiquitina: esta es independiente de lisosomas, ya que se marca de forma especifica para su degradacion. En estre proceso intervienen 3 enzimas: 1. Una es responable de unir la ubiquitina a la proteina que va adegradarse. 2. Las otras dos son responsables de activar y conjugar la ubiquitina (esta se fosforila para que pueda ser mas activa).

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Los lisosomas también actúan como ‘basureros’ del desecho celular. ◦ Cuando los lisosomas estan saturados, entonces algunas células recurren a la exocitosis (como mecanismo de excreción). ◦ Otras células actúan secuestrando los subproductos tóxicos. ▪ Viéndose afectada la función celular ▪ Incrementa la toxicidad celular ▪ Finalmente acaece la muerte celular. Esto podria ser un problema, ya que podrian saturarse y desbordarse. Para evitar esto la celula recurre a la exocitosis.

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Marcadores de basura lisosomal: estos no estan asociados a la ruta de exocitosis, ya que los macrofagos o lisosomas estas desbordados. ◦ Lipofuscina: sirve como marcador universal de envejecimiento celular, alcanza un 10% del total de la masa celular en el corazón y neuronas motoras. ◦ A2E: resultado de la reacción de fosfatidiletanolamina con el pigmento retinal, asociado a la degeneración macular que ocurre con la edad. ◦ Oxisteroles: formas oxidadas de colesterol y colesteril esteres en macrófagos arteriales. Provoca la apariencia de ‘células espumosas’ (foam cells), posteriormente vetas de grasa y finalmente placas ateroscleróticas.

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Formacion de celulas espumosas o oxisteroles: deriban del coresterol y son desfordados, pero siguen evolucionando y forman uan beta de grasa. Si esta continua evolucionando forma una placa de ateroma.

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Degeneracion macular seca: se observa en el fondo del ojo la formacion de A2E, que son el producto de la degradacion de la reaccion del retinal con los lipidos de la membrana. ◦ Las manchas amarillas que se observan se llaman drusas. ◦ Es mas frecuente que la degeneracion macular humeda, ya que la humeda ocurre por hemorragia y sus efectos sobre la vision suelen ser mas rapidos.

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La gota: es una enfermedad provocada por la acumulacion de cristales de ácido urico. El acido urico es un producto elevado de un derivado del metabolismo de bases nitrogenadas elevadas. Este puede cristalizarse y acumularse, pudiendo asi romper la membrana del lisosoma y se derramado en el lugar donde se encuentra probocando una fibrosis (esto esta relacionado con factores o señalizadores celulares).

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Silicosis: es una enfermedad cronica del aparato respiratorio que se produce por haber aspirado sílice, amianto o carbón en forma de polvo es fagocitada por los macrófagos en los alveólos pulmonares. Esto provoca la destrucción de los macrófagos. Se estimula asi la biosíntesis de colágeno en los fibroblastos a través de un factor procedente de la destrucción de los macrófagos. Finalmente, conduce a una fibrosis de los tejidos pulmonares.

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Enfermedades de almacenamiento lisosomico: Derivan de un error en el marcaje o reconocimiento de proteínas lisosomales. Suelen tener una fuerte componente genético. (la degradacion es una funcion muy importante ya que si en una celula no se produce se pueden producir enfermedades graves, lisis celulares...). ◦ Desórdenes relacionados con el almacenamiento de lípidos (e.g. Gaucher, NiemannPick, gangliosidosis y leucodistrofias. ◦ Mucopolisacaridosis (e.g. Hunter) ◦ Desórdenes asociados a proteínas glicosiladas ◦ Mucolipidosis

OT OTRO RO ROS S O OR RGAN GANULOS ULOS S SIM IM IMILAR ILAR ILARES: ES: L LOS OS PE PEROXIS ROXIS ROXISOM OM OMAS AS Los peroxisomas deriban directamente del RE (a diferencia de los lisosomas que derivan de la ruta RE-AG). Estos participan en: • Detoxificación de sustancias nocivas: fenoles, ácidos orgánicos, aldehídos, alcoholes... • Metabolismo de ácidos grasos: β−oxidación,.. • Formación de plasmalógenos: fosfolípidos abundantes en la mielina. Parte de sus componenetes proceden del RE y otra parte del citoplasma. Y son especificos para un tipo celular. • Las proteinas de la matriz peroxisomal son importadas des de el citosol (tienen la secuancia PTS). Estas llevan a cabo actividad enzimatica. • Las proteinas de la membrana proceden del RE. Estas ayudan a captar proteinas citosolicas para que acaben en la matriz del peroxisoma. Una clase de proteinas llamadas PEX (peroxinas) son muy especificas y reconocen las proteinas citosolicas que van destinadas al peroxisoma (tienen la secuencia PTS) y tambien ayudan a que se puedan trasnlocar a la matriz del peroxisoma (La importación está dirigida por la hidrólisis de ATP y pueden importarse proteínas plegadas). Existen dos modelos para explicar su biogénesis: • A partir de una ‘plantilla’ con el set ‘básico’ de proteínas (a) • A partir de una simple endomembrana a la que se le acoplan el set ‘básico’ de proteínas y las proteínas específicas (b)

Funciones de los peroxisomas: • Mamíferos Biosíntesis de plasmalógenos, colesterol y ácidos bílicos, ácidos grasos poliinsaturados. Degradación de aminoácidos, purinas, prostaglandinas, poliaminas, αoxidación de ácidos grasos, β-oxidación de ácidos grasos, descomposición de H2O2. • Plantas Degradación de purinas, algunas reacciones de fotorespiración (conversión de glicolato a glicina y de serina a glicerato), β-oxidación de los ácidos grasos, descomposición de H2O2, ciclo del glioxilato....