UL215 - F3 Angiogenese - fiche PDF

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ANGIOGENESE I.

Définition de l’angiogenèse

Angiogenèse : formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistant, vers une masse cellulaire souvent tumorale, sous l’induction de chimiokines. C’est une croissance de capillaires.  Ne pas confondre avec la vasculogenèse qui est le passage des cellules progénitrices depuis la moelle vers les tissus pour former de nouveaux vaisseaux. Un capillaire est un tube fait de cellules endothéliales. La cellule comportes des pores formant des fenestrations, permettant les échanges entre le sang et les tissus. Les différentes cellules du capillaire sont reliées par des jonctions serrées.

La néo-angiogenèse est un phénomène qui peut être physiologique ou pathologique :  Physiologique : utilisée dans le développement embryonnaire. L’angiogenèse est associée à la vasculogenèse. Se retrouve chez l’adulte en faible quantité (autour de 0,1%) : dans les phénomènes de cicatrisation, de reproduction (développement du corps jaune, de la muqueuse utérine, du placenta) …  Pathologique : dans la régénération tissulaire post-ischémique (cas de l’infarctus du myocarde = formation de petits capillaires très fins et non fonctionnels), dans l’inflammation, l’athérosclérose (vascularisation de la plaque d’athérome), le cancer, les rétinopathies diabétiques (prolifération des capillaires de la rétine, entrainant la perte de la vue).

II.

Mécanismes de l’angiogenèse Un cancer se développe dès que la tumeur devient capable de sécrétés des chimiokines de la néo-angiogenèse : les vaisseaux à proximité se mettent à gonfler, les péricytes autour des vaisseaux se détachent, les cellules endothéliales se divisent et on a la formation de vaisseaux vers la tumeur. Le développement de ces vaisseaux est totalement anarchiques, car poussent uniquement en fonction des signaux qu’ils reçoivent. Les capillaires s’anastomosent. Cette croissance des capillaires est dépendante de VEGF, facteur de croissance épithélial : ce facteur induit la prolifération des vaisseaux, et induit la rupture des jonctions serrées entre les cellules. Les péricytes ne prolifèrent pas, la structure reste très fragile.

L’angiogenèse se fait en 5 étapes : 1) Sécrétion des facteurs de croissance : sécrétion de VEGF et d’autres cytokines nécessaire au développement 2) Dissociation de la structure du vaisseau et dissociation de la membrane basale, 3) Migration des cellules épithéliales vers le nouveau vaisseau 4) Prolifération des cellules épithéliales pour allonger le vaisseau 5) Stabilisation du réseau : migration de péricytes, sans prolifération.

A) Sécrétion des facteurs de croissance

La tumeur entre en hypoxie et se met à sécréter les facteurs de croissance de l’angiogenèse (VEGF), qui arrive au vaisseau et provoquant l’ouverture du vaisseau. Le sous endothélium est mis à jour, et une partie du sang sort du capillaire, provoquant la formation d’un dépôt de plaquettes et fibrine (formation d’un caillot), qui va servir de support aux cellules endothéliales.

B) Dissociation du vaisseau et de la membrane basale La structure du vaisseau est altérée par la dégradation de la membrane basale, sous l’action de métaloprotéases (MMP). Ces métaloprotéases appartiennent à une grande famille de protéines, comprenant notamment la collagénase (MMP1) et les gélatinases (MMP2 et MMP9).  Les métaloprotéases sont des cibles thérapeutiques du cancer. Ces métaloprotéases peuvent être membranaires (MT-MMP) et servir de support pour activer les MMP, et ensuite les libérer dans la matrice extracellulaire. Le plasminogène, zymogène de la plasmine, sérine protéase activée par la voie de l’urokinase, peut également activer les métaloprotéases une fois activé. La plasmine dégrade les caillots de fibrine. L’ensemble (urokinase et MMP) forme l’invadosome, retrouvé sur l’extrémité polarisée des cellules endothéliales, qui permet de dégrader la matrice, de faire de l’extravasation de cellules et de transmettre des signaux de survie aux cellules .

C) Mécanisme de migration cellulaire On voit la formation d’un pseudopode à l’extrémité avant de la cellule. Au niveau du pseudopode, la cellule adhère via des intégrines. La cellule produit des enzymes et les sécrètent afin de cliver les protéines de la MEC. Les fibres d’actines se contractent, et grâce à l’invadosome et les nouveaux point d’adhérence, la cellule peut avancer et on a un détachement des points d’adhérence les plus anciens.

L’interaction entre les cellules et la matrice se fait par le récepteur à l’urokinase : c’est un récepteur possédant 3 domaines, et entre les domaines 2 et 3 on trouve de la vitronectine permettant la migration des cellules endothéliales.

D) Prolifération des cellules endothéliales Au niveau local, il existe une balance entre les facteurs pro et anti-angiogenèse. En cas de tumeurs, il y a un déséquilibre entre les facteurs anti et pro-angiogénique, en faveur des facteurs pro-angiogéniques. On identifie une 30aine de facteurs pro-angiogéniques dont VEGF, FGF, PDFG (dans les granules α des plaquettes), EGF et LAP. Le principal activateur de l’angiogenèse est VEGF. C’est un terme générique permettant de regrouper un ensemble de facteurs possédant des caractéristiques différentes. Sur toutes les différentes sous classes de VEGF, seule VEGF-A est capable d’induire l’angiogenèse, les autres ayant d’autres actions pharmacologiques. VEGF-A 165 est l’isoforme le plus fréquent. Son récepteur est un récepteur à activité tyrosine kinase. On identifie 3 types de récepteurs, VEGF-R1 et VEGF-R2 étant les récepteurs principaux.  VEGF-R1 : rôle dans l’augmentation de la perméabilité vasculaire  VEGF-R2 : rôle dans l’induction de la prolifération des cellules endothéliales. C’est lui qui a le rôle le plus important. Tous les récepteurs agissent généralement en même temps, et sont aidés par un corécepteur (la neuropiline). Le VEGF-R3 se retrouve sur les vaisseaux lymphatiques (c’est l’angiogenèse lymphatique qui est responsable de la dispersion des métastases). Le FGF (Fibroblast Growth Factor) comprend 22 types de protéines. Comme VEGF, FGF se fixe dans la matrice permettant de créer des réservoirs de facteurs de croissance.

FGF induit la sécrétion de VEGF, donc l’activation des cellules endothéliales. FGF est donc capable de stimuler la synthèse et la sécrétion du récepteur de VEGF. Les protéines inhibitrices de l’angiogenèse se trouvent dans la membrane basale des vaisseaux, et la dégradation de la MEC entraine l’angiogenèse. L’endostatine (collagène de type XVIII) est un facteur inhibiteur important de l’angiogenèse, bloquant la migration des cellules endothéliales. Switch angiogénique = passage d’une tumeur dormante au développement du cancer. Le facteur déclencheur est l’hypoxie de la tumeur. L’hypoxie joue un rôle dans l’activation de la protéine HIF : en état d’hypoxie, sont ARNm devient stable, donc traductible. Cette protéine est capable d’induire la production de FGF et de VEGF.

E) Stabilisation du réseau Une fois le réseau de capillaire formé, il y a un recrutement des péricytes afin de stabiliser l’édifice. Mais les péricytes ne prolifèrent pas, leur nombre reste le même : il n’y en aura pas assez pour stabiliser l’ensemble des vaisseaux. L’édifice restera fragile.

III.

Méthodes d’étude de l’angiogénèse

A) Modèles d’études Modèles in vitro : des études sont menées afin d’empêcher l’angiogenèse, afin d’étouffer la tumeur (test au MTT pour vérifier si une molécule est pro ou anti-angiogénique ; incorporation de thymidine tritiée, …). Test de migration de cellules endothéliales sur blessure monocouche. Test de formation de structures capillaire en Matrigel. Modèles in vivo : implants de Matrigel, croissances tumorales chez des souris immunodéprimées, implants sur des cornées de lapins.

B) Applications thérapeutiques On peut essayer d’apporter des facteurs angiogéniques afin de restaurer la vascularisation après la nécrose d’un tissu (infarctus du myocarde, …). On cherche à inhiber l’angiogénèse dans le cadre des cancers : actuellement, on utilise des anticorps monoclonaux humanisés contre VEGF (toutes les isoformes) et des molécules qui bloquent la signalisation des récepteurs.  Efficacité relative: augmente les temps de rémission, mais pas significativement les chances de survie. EI importants....