UL215 - F9 Athérosclérose PDF

Preview

Summary

fiche...

Description

ATHEROSCLEROSE I.

Formation de la plaque d’athérome

A) Généralités Les maladies cardiovasculaires sont les premières causes de mortalité dans les pays développés. Ce sont des maladies du cœur (infarctus du myocarde) et des vaisseaux au niveau du cerveau (AVC) ou des membres inférieurs (artériopathies).  Ces pathologies ont en commun la présence d’artériosclérose.  France : 2e cause de décès après les cancers. Importante morbidité : 1e cause d’handicap. L’athérosclérose est l’association entre une plaque d’athérome (le cœur, lipidique) et d’une sclérose (anneau fibreux autour du cœur lipidique). C’est un processus pathologique complexe, multifactoriel, et d’évolution lente et progressive. Les plaques d’athéroscléroses se développent dès le début de l’âge adulte. OMS : L’athérosclérose est l’association variable de remaniements de l’intima des artères de gros et moyens calibres, consistant en une accumulation focale de lipides/glucides complexe/sang/produits sanguins/tissus fibreux/dépôts de calcaire, le tout accompagnant des modification de la média. Le développement de l’athérosclérose se fait en 6 stades. Elle est asymptomatiques et réversible jusqu’au stade 4 (accumulation de lipides en intra et extracellulaire, pour former le core lipidique), puis symptomatique à partir du stade 5 (présence d’une chape fibreuse autour du core). 1) Formation des cellules spumeuses = macrophages qui captent le cholestérol 2) Formations des stries lipidiques : les macrophages sont surchargés de graisse 3) Formation du pré-athérome 4) Formation du core lipidique = cœur lipidique, un grand nombre de macrophages sont surchargés en cholestérol 5) Fibrose du core lipidique : présence d’une chape fibreuse = formation de la plaque d’athérosclérose (OMS). Rupture de la plaque, avec complications (thromboses, …).

B) Mécanisme de formation de la plaque d’athérome Un excès de LDL sanguin (= fort taux de « mauvais » cholestérol) passe au travers l’endothélium par transcytose, vers l’intima. Ils se retrouvent coincés dans l’intima (rétention des LDL, rôle important des protéoglycanes). Oxydation et modification des LDL en LDLox : produisent des espèces radicalaires qui induisent la production de cytokines attirant les monocytes circulants au niveau de l’endothélium. Activation et modification des cellules endothéliales pour permettre la transcytose des monocytes circulant dans le tissu, pour devenir des macrophages. Ces macrophages expriment des récepteurs particuliers (récepteurs scavengers, d’expression non régulable) qui reconnaissent les LDLox et les endocytent.  Formation des cellules spumeuses = macrophages qui se gorgent de cholestérol via les LDLox  Rôle protecteur des HDL : permettent d’extraire le cholestérol des cellules. La formation des cellules spumeuses entraine la production de cytokines pro-inflammaoires, qui entraine une amplification et une pérennisation de la réaction inflammatoire (donc la transcytose des monocytes circulant dans les tissus). Les macrophages produisent un certain nombre de facteurs qui recrutent des cellules de muscle lisse de la média, qui migrent vers l’intima et prolifèrent pour former la couche fibreuse autour des cellules fibreuses.  La plaque provoque une grosseur dans la lumière du vaisseau, et qui entraine une obstruction progressive donc nécessite un remodelage compensateur artériel.  Lorsque la masse obstrue 40% du vaisseau, le développement de la plaque se fait au détriment de la lumière. Il faut une obstruction de X% pour qu’il y ai une expression clinique. Sous l’influence de différents facteurs (hypertension, contraintes de cisaillement, …) la chape fibreuse va diminuer de diamètre alors que le cœur lipidique continue de grossir : la plaque fait « exploser son chapeau ».  Un gros noyau lipidique associé a une chape fibreuse mince est un facteur d’instabilité/vulnérabilité important.

II.

Macrophages, cholestérol, ABCA1

Les macrophages jouent un rôle central dans la formation et la progression de la plaque d’athérome. Ils contribuent notamment à la formation des cellules spumeuses (foam cells) à l’origine des stries lipidiques observées au sein des lésions précoces. Rôle protecteur important des HDL car permet une triple protection :

 Inhibent la production du récepteur MCP1 a la surface des cellules endothéliales et empêche ainsi la transcytose des monocytes circulant au niveau de la plaque  Inhibent l’oxydation des LDL en LDLox : les LDL non modifiés ne sont pas reconnus par les récepteurs scavanger, donc ne rentrent pas dans les macrophages. Les récepteurs aux LDL sont des récepteurs contrôlés par rétrocontrôle négatif, ce qui empêche l’entrée.  Permettent d’augmenter l’épuration en cholestérol des cellules spumeuses en forçant un efflux de cholestérol. C’est ce phénomène qui est principalement cherché à être mis en œuvre pour diminuer les problèmes de la plaque. Le contrôle du taux de cholestérol/LDL sanguin est une homéostasie. Toutes les cellules synthétisent de manière endogène du cholestérol libre (non estérifié) pour produire les membranes, par l’enzyme HMG-CoA réductase. Il existe des mécanismes d’entrée et de sortie des ester de cholestérol dans la cellule :  Entrée/Transporteurs d’influx : LDL natifs et modifiés  Surcharge de cholestérol est toxique pour la cellule, transporteur d’efflux = ABCA1 (sortie de cholestérol en présence d’Apo libres et pré-β-HDL) et ABCG1 (sortie de cholestérol en présence d’HDL matures).

III.

Cibles thérapeutiques

A) Agonistes des PPARα On cherche à augmenter l’efflux de cholestérol en augmentant l’expression d’ABCA1 des macrophages. Les agonistes des PPARα (Peroxisom Proliferator Activated Receptor) sont des facteurs nucléaires qui modulent la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme des lipides. Ces agonistes PPARs correspondent à la classe des fibrates. In vitro, les PPARs augmentent la production d’ABCA1 (augmentent l’efflux de cholestérol) mais diminuent aussi la production de MCP1, et diminuent la réponse inflammatoire générale (diminution de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires). Ils réduisent aussi la sécrétion de MMP9 (métaloprotéase) et in vivo, stabilisent la plaque d’athérome. L’explosion de la plaque met en contact les plaquettes et les cellules musculaires : la destruction de la matrice des cellules musculaires lisses par les métaloprotéases fragilise la chape fibreuse et tends à l’explosion. La dégradation par les PPARs permet d’éviter la rupture.  La diminution de la sécrétion de MMP9 des macrophages induite par les agonistes des PPARα pourraient avoir un rôle bénéfique en stabilisant la plaque d’athérome constituée.

B) Développement de mimes moléculaires des Apo On cherche à augmenter l’efflux en augmentant le taux d’HDL ou d’Apo A1 dans la circulation sanguine : c’est le cas des fibrates, des statines, des glitazones (agoniste PPARγ), et de la niacine. Pb : comporte des EI non négligeables. Developpement de peptides mimant l’Apo A1 : bon accepteurs de l’efflux de cholestérol, permet de diminuer l’oxydation des LDL, action anti-inflammatoire en diminuant l’expression des molécules d’adhésions, diminue le recrutement des monocytes dans la paroi artérielle.  Le but est d’obtenir des molécules acceptrices du cholestérol pour remplacer les HDL. L’Apo A1 milano est le meilleur accepteur qui existe actuellement.  Apo A1 milano est en phase 2 du développement chilique, utilisé sous forme d’injection. Permet de diminuer les lésions qui seraient attribuables à une augmentation de l’efflux et aux actions anti-inflammatoires (« HDL-thérapie »)....