Vigilancia DE Tejidos Periféricos Y Residencia POR Células T DE Memoria PDF

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VIGILANCIA DE TEJIDOS PERIFÉRICOS Y RESIDENCIA POR CÉLULAS T DE MEMORIA La inmunidad de las células T se ha descrito durante mucho tiempo en términos de dos poblaciones de memoria circulantes. Memoria central T (TCM) las células migran entre los órganos linfoides secundarios y son capaces de montar un recuerdo proliferativo respuesta al reencuentro del patógeno, mientras que el efector de las células T de memoria (TEM) circulan entre la sangre y los compartimentos extra linfoides para una vigilancia inmunitaria periférica eficaz. Ahora está claro que existe una tercera categoría de células de memoria que nunca regresa a la circulación. Estas células T de memoria residente en tejido (TRM) son fenotípicamente distintas de las células TEM, persisten en números elevados en áreas involucradas en una infección previa y han estado implicados en varios fenómenos inmunitarios, como el control de infecciones persistentes y trastornos inmunes en regiones fijas del cuerpo. Inmunidad de células T en compartimentos extralinfoides: Las infecciones localizadas en tejidos periféricos presentan características únicas desafíos para el sistema inmunológico debido a su lejanía de los órganos linfoides que son los creadores de la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, el cuerpo tiene evolucionaron mecanismos sofisticados y complejos para hacer frente con patógenos incluso si se encuentran en regiones extremas [1]. Las células dendríticas que residen en tejidos periféricos actúan como centinelas, detectando infecciones microbianas y transporte de antígeno a los ganglios linfáticos de drenaje para iniciar el cebado celular T. Allí, CD4 + y CD8 + T específicos de patógenos de las células están programadas para experimentar diferenciación efectora en para llegar a sitios de infección localizada. Los linfocitos T de memoria o experimentados por antígenos persisten luego del cese de infección, y algunas se encuentran en tejidos extralinfoides [2, 3]. A proporción de estas células T periféricas se extrae de la grupo de memoria más amplio, migrando transitoriamente a través del tejidos antes de regresar a la sangre en lo que se puede definir como vigilancia inmunitaria circulante [1]. Sin embargo, ahora es reconoció que un subconjunto permanece permanentemente residente dentro de la periferia, predominantemente alrededor del despejado infección [4]. Esta revisión examina lo que se sabe sobre migración T celular hacia y a través de los tejidos, y compara el tráfico de células involucradas en la vigilancia inmunológica con la población sésil que reside a largo plazo dentro de un variedad de compartimentos periféricos [5]. Las células T activadas alteran su patrón de migración para ingresar tejidos extralinfoides: Las células T ingenuas recirculan a través de órganos linfoides secundarios y generalmente están excluidos del compartimento extralinfoide [6,7]. Estas células expresan moléculas autodirigidas como CD62L (L-selectina), que permite a los ganglios linfáticos entrada a través de vénulas endoteliales altas [8] y quimiocinas receptor CCR7, que promueve la migración hacia y dentro el paracortex [9]. Las infecciones bacterianas o virales provocan extensa reprogramación del tráfico de células T para que las células efectoras preparadas pueden salir de la circulación y hacer frente a infecciones que se localizan en compartimentos periféricos[2,3]. La migración a tejidos extralinfoides requiere que las células T expresen una combinación de moléculas de adhesión que se unen a ligandos expresados por el endotelio vascular en las vénulas poscapilares y en los receptores de quimiocinas que desencadenan una firme adhesión y posterior extravasación [1]. Combinados, los cambios asociados con la activación de las células T y la inflamación local dan

como resultado una administración óptima de células efectoras al sitio de infección donde contienen y luego eliminar los patógenos. Las células TEM recirculan entre la sangre y tejidos periféricos: Después de que cede la infección, una población residual de células T experimentadas con antígenos persiste en el individuo ahora inmune. Estas celdas de memoria brindan un nivel de protección mejorada contra una nueva infección [10,11]. Las células T de memoria que se encuentran en la sangre se pueden dividir en subconjuntos basados en la expresión diferencial de marcadores de migración, CD62L y CCR7 [12]. Aquellos con alta expresión de CD62L y CCR7 se denominan células TCM porque están enriquecidas en los órganos linfoides secundarios. Por el contrario, Las células T de memoria que carecen de expresión de CD62L y CCR7 exhiben una capacidades efectoras en la estimulación y por eso se denominan TEM células. Las células T en los compartimentos periféricos han mejorado capacidades de efector, por lo que originalmente se asumió que Estos eran equivalentes a las células TEM en la circulación. [2,3]. Sin embargo, las células T periféricas muestran una considerable variación en las moléculas que controlan la salida del tejido [13– 16] y retención [4,17,18]. Por tanto, las células T de tipo efectora reclutados de la circulación parecen sufrir varios eventos de conversión fenotípica después de la entrada de tejido, que o bien dan como resultado su retención a largo plazo dentro de la periferia compartimentos o permitir su retorno a la circulación. Una gran proporción de las células T en el cuerpo se puede encontrar en tejidos extralinfoides, especialmente las superficies corporales como piel o mucosas [19-21]. Al menos algunos están en tránsito y finalmente volver a la sangre. Los experimentos de parabiosis han demostrado que ciertos tejidos, incluidos el hígado y los pulmones, son reabastecido por el conjunto de células T de memoria derivadas de la sangre [22]. Los estudios de canulación linfática Elegantinvivo han demostrado formalmente una salida continua de células T de los compartimentos periféricos como la piel y el intestino [6,23]. Estos son Células TEM que probablemente han aumentado CCR7 durante tránsito tisular, porque este receptor es necesario para su reingreso a la circulación [13,14]. Combinados, estos datos argumentan que las poblaciones de tipo TEM recirculan constantemente a través de tejidos periféricos seleccionados, ingresando a través de la sangre y salir por medio de los linfáticos que drenan de una manera que permite la vigilancia inmunitaria periférica. A largo plazo, las células TEM se pierden lentamente del circulación durante la memoria de estado estable, ya sea porque tienen una vida útil abreviada o se convierten en Células TCM [24, 25]. Ciertas infecciones persistentes [26-30] y las inmunizaciones repetidas [16,31,32] pueden impulsar el mantenimiento de las poblaciones de memoria con inmunizaciones periféricas capacidades de vigilancia. Sin embargo, para infecciones agudas, incluso aquellos con períodos relativamente prolongados de antígeno presentación [33,34], hay una disminución inevitable en las células TEM circulantes con una pérdida concomitante de células T basadas en protección periférica [28,35-37]. Por lo tanto, aunque las células TEM representan un medio de vigilancia de los compartimentos extralinfoides contra la reinfección, su contribución a la inmunidad periférica disminuye con el tiempo en ausencia de alguna forma de "recarga" estimulante. Células T de memoria que permanecen residentes en tejidos extralinfoides; la definición de células TRM: La pérdida de células TEM circulantes no necesariamente resulta en ausencia total de

inmunidad de linfocitos T en el compartimento extralimfoide. La inmunidad periférica puede mantenerse mediante una población distinta de células T de memoria que persisten en estos tejidos sin reposición de la circulación [4,17,38]. El caso de la protección permanente para las células T de memoria en la periferia se pueden rastrear hasta principios experimentos que examinan las células T en los diversos tejidos foides extralim. Se señaló que aunque muchos de estos las células eran similares a las células TEM circulantes, las células T CD8 + en la mucosa del intestino delgado expresó un conjunto distinto de moléculas de adhesión [2,39,40]. Esta singularidad sugirió que estos linfocitos intraepiteliales (LIE) estaban potencialmente separados de los que se encuentran en la circulación [41,42]. El concepto de segregación se vio reforzado por la parabiosis y experimentos de trasplante de tejidos que muestran que la intestino CD8 + IELs no parecen equilibrarse con el resto de la circulación y que sobreviven por períodos prolongados sin entrada continua de la sangre [22,41]. Aunque estos primeros experimentos mostraron que los IEL residentes en el intestino eran distintos de la memoria clásica T células encontradas en la circulación, no se vincularon formalmente ellos a la protección inmunológica real. Posteriormente se supo que las células de memoria con los mismos marcadores fenotípicos que se observan en los IEL intestinales también se alojan en otros tejidos de regiones periféricas [4]. Es importante destacar que estas células TRM demostraron ser capaz de proporcionar una potente inmunidad específica de antígeno contra la reinfección [4,43], un hallazgo que se confirmó en otros sistemas [38,44,45]. Por lo tanto, este subconjunto de células T tiene todas los sellos funcionales de una verdadera población de memoria, pero con fenotipo y propensión a la retención periférica que lo diferencia de las poblaciones de memoria clásicas que se encuentran en la circulación [4,17,38,46]. Como consecuencia, hemos utilizado el término células TRM para definir la células de memoria extralinfoide que llevan estos fenotípicos características [4,47]. Esta nomenclatura diferencia deliberadamente las células de memoria periférica que regresan a la sangre. (Células TEM) de las que no pueden (células TRM), y refuerza las fuerzas de que los dos subconjuntos son distintos en fenotipo y características de la migración. Fenotipo de células TRM y alojamiento en compartimentos periféricos: Por su naturaleza, la demarcación entre permanentemente y las células residentes en tejido transitoriamente pueden volverse borrosas. Sin embargo, un población que es más claramente permanente es el subconjunto de células de memoria periféricas CD8 + que expresan la integrina subunidad CD103, que no se encuentra en su circulación contrapartes [4,17,46]. Junto con otros marcadores, CD103 forma parte de una firma molecular única que identifica las células CD8 + TRM (Tabla 1). Estas células de memoria exhiben motilidad limitada [17] y aunque se pueden encontrar ampliamente diseminado después de eventos de activación local o sistémica [2,5], tienden a centrarse en sitios involucrados en anteriores infección o inflamación [4,38,43]. Parecen no funcionales cuando se devuelven experimentalmente a la circulación, en en contraste con sus contrapartes CD103negativas incluso de los mismos compartimentos periféricos [46]. Es importante destacar que puede sobrevivir durante períodos considerables después de la pérdida de todos células T de memoria de la sangre [17], destacando que puede existir independientemente de las células TEM que se infiltran en el tejido sin reposición de la circulación. Las células TRM CD103 + no recirculantes ahora se han descrito en un variedad de tejidos y órganos [5], incluido el cerebro, intestino, piel y ganglios sensoriales [4,17,41,46], y Es probable que las células T CD103 CD8 + en

las glándulas salivales [44] y potencialmente los pulmones [48-50] pertenezcan a esta clase de también las células de memoria residentes. En ciertos tejidos, como el epitelio de la piel y el intestino delgado, la mayor parte del CD8 T Las células pertenecen a la categoría CD103 TRM y muestran poca o sin mezclarse con la circulación [17,40]. Es probable que la residencia también exista en la memoria CD4 + población de células T colaboradoras [20,45,51], aunque todavía no se ha definido un marcador definitivo de residencia exclusiva, como la muy alta expresión de CD103 observada en las células CD8 + TRM. Además, al menos para las células T CD4 + en la piel y intestino, una proporción significativa de estas células se y preferentemente implicados en el tránsito de tejidos [17, 23], con la mayoría de todas las células T de memoria que salen de estos órganos pertenecientes al subconjunto de linfocitos T auxiliares CD4 + [6,52-55]. En tejidos de barrera, las células T CD4 + generalmente se limitan a las capas subepiteliales, apuntando a su fácil acceso a la circulación. Por el contrario, las células T convencionales en las capas epiteliales son predominantemente CD8 + [17,54,56–58]. Nuestros propios experimentos que involucran la transferencia de células T masculinas en ratones hembras han demostrado que el epitelio capas de piel son secuestradas de la circulación y por lo tanto protegido de la consiguiente histoincompatibilidad anti-masculina reacción, destacando simultáneamente la residencia de estos IEL y la identificación de la epidermis como un sitio de privilegio inmunológico [17]. En términos de contribución funcional, CD103 es la cadena α de la integrina aEb7, una molécula que se une a la cadherina E expresada por los queratinocitos y enterocitos en piel y mucosas, respectivamente; posiblemente atando el TRM células dentro de este compartimento [58, 59]. Se ha implicado en la supervivencia de las células T [46], lo que también es cierto en un segundo integrina, antígeno muy tardío (VLA) -1 (CD49a), identificado como un Marcador TRM en algunos sistemas y capaz de unirse al tipo I y colágeno intravenoso [18]. Las células CD8 + TRM son positivas para CD69 [4,5,40,44]. Esta molécula se asocia normalmente con una activación reciente, aunque la estimulación continua es innecesaria para su expresión en los compartimentos periféricos [43,60]. CD69 inhibe la función de esfingosina-1-fosfato receptor 1 (S1P1), lo que resulta en la retención de recién cebado Células T en el drenaje de los ganglios linfáticos [61]. S1P1 también ha sido implicados en la salida de células T de tejidos extralinfoides como como piel [62], por lo que el eje CD69 / S1P1 puede desempeñar un papel fundamental en la inhibición de la salida de células TRM de los compartimentos periféricos. Las células T reclutadas en tejidos extralinfoides no adquirir automáticamente el fenotipo canónico residente, sino que requieren algún tipo de señales ambientales para su conversión. Por ejemplo, las células T CD8 + que se infiltran Los sistemas nerviosos central y periférico solo se someten conversión al fenotipo CD103 + TRM después in situ reconocimiento de antígenos [43, 46]. Los infiltrados intraepiteliales intestinales requieren una forma similar de conversión intratisular, aunque en este caso es independiente del antígeno y está dirigido por el factor de crecimiento transformante local (TGF) -b [5]. Los datos combinados muestran que las células que llevan el fenotipo TRM son derivado in situ en lugar de ser reclutado de la circulación, y esto se muestra en la Figura 1. La identidad de la Se desconocen los precursores de TRM, y aunque pueden ser reclutado durante la fase efectora de la respuesta, Sigue siendo posible que también se deriven de las células TEM circulantes. Críticamente, está claro que las células reclutadas para Los compartimentos periféricos no se convierten en células TRM sin las señales ambientales

adecuadas, enfatizando que Estas células de memoria son únicas y, por lo tanto, distintas de sus efector derivado de la sangre o precursores TEM. Células TRM en el control de infecciones: Como consecuencia de su naturaleza enfocada y sésil, TRM las células parecen muy adecuadas para el control de la persistencia local patógenos [63] y se podría especular que este es su propósito primario. A medida que se eliminan las infecciones periféricas, grupos de células TRM se acumulan alrededor de la retirada patógeno [46] y estos podrían, en principio, tratar cualquier episodio de reactivación local como se encuentra con latente infección. De lo contrario, los eventos de reactivación requerirían Reestimulación de células TCM si la infección está inactiva durante períodos prolongados y células TEM se pierden de la circulación. Del mismo modo, si la latencia implica un compartimento periférico secuestrado o inmu no privilegiado, es poco probable que están bajo el control de las células T de memoria circulante en ausencia de una reactivación manifiesta. Virus del herpes simple (HSV) tipifica una infección latente persistente en la que se ha demostrado la participación de las células TRM en una serie de experimentos. HSV da lugar a un prototipo de remisión /reactivación de la infección en la que la persistencia puede ser profundamente inactiva y altamente localizada en ganglios sensoriales secuestrados. Infección latente por HSV involucra tan solo 200 neuronas infectadas [64] sin actividad replicación y actividad transcripcional mínima [65]. Las poblaciones de TRM CD8 + específicas del VHS persisten en las células sensoriales infectadas. ganglios en ratones y seres humanos [4,66-68], donde reconocen directamente las células que albergan el virus persistente [60,66] y, en Al hacerlo, elabore una gama de moléculas efectoras para suprimir reactivación [69,70]. Dada la inactividad y potencialmente naturaleza prolongada de la latencia, no es sorprendente que Las células T residentes en ganglios asociadas con la latencia no son reposición de la circulación [71]. Es importante destacar que el reconocimiento continuo de las neuronas infectadas no desactiva las células TRM locales, muy probablemente debido al antígeno de bajo nivel expresión [72]. Como consecuencia, el CD8 + específico del virus Las células TRM pueden experimentar una renovación proliferativa local en el virus. reactivación y puede hacerlo repetidamente [72,73]. Aunque evidencia experimental para el control de células TRM de persistencia La infección ha involucrado en gran medida el modelo HSV, es fácil de prevén un escenario similar con otros patógenos persistentes. Por ejemplo, las infecciones por virus del papiloma se limitan al capa epitelial de la piel y la mucosa [74]; un sitio que ha demostrado ser inaccesible para las células T circulantes en el estado estacionario [17], lo que significa que el control inmunológico continuo de Es probable que este virus involucre un secuestro en lugar de recirculación de la población de células de memoria. Aunque las células TRM son particularmente hábiles para controlar patógenos persistentes, también pueden limitar el establecimiento de nuevas infecciones. De hecho, parecen superiores a sus contrapartes circulantes en el control de la infección cutánea por el virus vac cinia [38], infección cutánea y vaginal por HSV [43], y infección de las glándulas salivales por coriomeningitis linfocítica virus [44]. En muchos casos, la superioridad demostrada no se debió simplemente a la falta de células específicas de antígeno que lleven el fenotipo TEM, porque estaban presentes en la circulación en el momento de la exposición. Comparación directa formal entre las células TEM y TRM ha demostrado que este último es mucho más eficaz en el control de infecciones periféricas [43].

Exactamente como las células TRM lidian con las infecciones periféricas sigue sin estar claro, aunque los detalles sobre la infección local control [75] y nuevos conocimientos sobre los patrones migratorios de células T periféricas [76] y los mecanismos de patógeno indirecto el control [77] puede resultar importante a este respecto. Es probable que la protección mejorada que brindan las células TRM se origina en su proximidad inmediata a la infección, porque una protección eficaz en periféricos o extralinfoides los tejidos requieren un alto número de células T efectoras para estar presentes antes de la exposición al patógeno [78,79]. Superficies epiteliales como la piel y las mucosas apoyan intrínsecamente a las células TRM alojamiento en ausencia de estimulación antigénica local [43]. Su número puede incrementarse mediante inmunizaciones repetidas. [38] y mejorada por la aplicación de inflamaciones locales estímulos [43]. Una combinación de estos procedimientos tiene el potencial para ser utilizado en el control profiláctico de infecciones. Las células TRM pueden contribuir a la patología tisular: Las células TRM se han relacionado con la inmunopatología, con la demostraciones más defi...