09 - Sindromi da iperviscosità PDF

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Sindromi da iperviscosità...

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SINDROMI DA IPERVISCOSITA’ Gammapatie Monoclonali: Le gammopatie monoclonali sono quadri clinicolaboratoristici caratterizzati dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B e plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine. Tali Ig prendono il nome di componente monoclonale (CM). ● La loro diagnosi è possibile attraverso elettroforesi. La metodica si basa sul fatto che le varie proteine hanno peso e dimensioni diverse, quindi sottoposte ad elettroforesi migrano in posizioni diverse e si raggruppano per tipo. Dalla rappresentazione grafica di questi dati si ottiene un tracciato caratteristico, il cui aspetto fornisce informazioni preziose. A seconda del tipo di proteina aumentata e’ possibile sospettare vari tipi di situazioni. Le gammaglobuline comprendono le cinque frazioni di immunoglobuline (IgA, IgM, IgG, IgD, IgE). ○ L'aumento della frazione G può essere policlonale (aumentano tutte le immunoglobuline) oppure monoclonale (aumenta un solo tipo di globulina). ■ C'è aumento policlonale nell'epatopatia cronica, nelle infezioni congenite, nelle infezioni batteriche acute e croniche, nelle parassitosi intestinali, nelle neoplasie, nelle malattie autoimmuni e nella tossicodipendenza. ■ C'è invece aumento monoclonale nel mieloma multiplo, nel plasmacitoma, nella leucemia plasmacellulare, nella malattia cronica da crioglobuline. Gammopatie monoclonali "benigne" sono associate a infiammazioni croniche, processi infettivi, tubercolosi, osteomieliti e si riscontrano spesso anche in pazienti con protesi valvolari cardiache. ■ Proteina di Bence Jones: Le catene leggere Kappa e Lambda sieriche e le catene pesanti sono prodotte dai linfociti del sistema immunitario per formare le immunoglobuline (Ig). Nel caso in cui i linfociti producano in condizioni di monoclonalità, avremo nel sangue oltre alla presenza di una catena pesante monoclonale, anche la presenza di una catena leggera monoclonale k o λ, prodotta in maggiore quantità rispetto all’altra. Le catene leggere sono prodotte in quantità maggiore delle pesanti e quindi quelle non utilizzate entrano nel circolo ematico costituendo le così dette catene leggere libere. A livello renale tali catene vengono filtrate liberamente dal glomerulo e riassorbite dal tubulo fino al valore soglia oltre il quale si riversano nelle urine. In condizioni di picco monoclonale è utile il dosaggio delle catene leggere. Classificazione: ● Mieloma Multiplo (4/1000) ○ Epidmiologicamente é frequente prima dei 65 e dopo i 75 aa. Sono state ritrovate molte anomalie, con alcune mutazioni caratterizzate. ○ E’ una malattia tumorale ad elettiva localizzazione midollare, caratterizzata dalla produzione di plasmacellule, che nel 90% dei casi produce grandi quantità di immunoglobuline. ○ Può essere associato ad esposizione a tossici. ○ Nel 30% dei casi circa la diagnosi è occasionale, sulla base di esami di laboratorio di routine. Nel restante 70% dei casi il Mieloma Multiplo si manifesta clinicamente.

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L'evoluzione peggiore è la leucemia plasmacellulare. Con il progredire della malattia aumentano l'angiogenesi e la distruzione ossea. Nel quadro istologico abbiamo un infiltrato plasmacellulare superiore al 10% nel frustolo prelevato, con evidenti zone di riassorbimento osseo. Si associa, anche se raramente, ad una deposizione di complessi a livello degli organi parenchimatosi: possiamo avere accumuli amiloidi. Molto più frequenti sono le complicanze renali: precipitaizone cilindri ialini, atrofia tubulare, infiltrazione glomerulare e glomerulosclerosi. Manifestazioni: ■ Dolori ossei: secondari alle lesioni osteolitiche conseguente alla proliferazione midollare dei nidi plasmacellulari. La patologia è presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in ricaduta. Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di mielopoiesi. Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti. Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare). ■ Ipercalcemia: E’ rilevata in circa il 30-40% dei pazienti con MM, nella metà di questi circa all’esordio, in un’altra metà durante il decorso della malattia. Riconducibile patogeneticamente all’aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangue. Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica). ■ Reni: nefropatia uratica, nefropatia ipercalcemica, amiloidosi renale glomerulosclerosi. Patologie renali sono presenti in circa il 50% dei pazienti. Nel 10-20% dei casi è sintomo d’esordio, nei restanti compare in fase di progressione. La patogenesi è multifattoriale: proteinuria di Bence Jones, ipercalcamia, sostanze nefrotossiche (FANS, antibiotici, mezzi di contrasto iodati), infezioni/disidratazione. ■ Anemia, neutropenia, piastrinopenia. ■ Emorragie cutanee da Amiloidosi. ■ SNC: poliradicolopatia da compressione, polineuropatia da amiloidosi, localizzazioni mielomatose nel sistema nervoso centrale. ■ Sindrome da iperviscosità: cefalea, vertigini, acufeni, parestesie, sonnolenza, epistassi, insufficienza cardiaca congestizia. Clinica: ■ La clinica é caratterizzata da dolore, classicamente a seguito di attivitá ed interessa primariamente lo scheletro assiale e successivamente gli arti. Circa 2/3 dei pazienti lo presenta ed é causato dallo stesso riassorbimento, il metabolismo é spento e quindi la scintigrafia non serve: usiamo la radiografia tradizionale. ■ Possiamo avere lesioni cutanee e infezioni (zoster o infezioni respiratorie) perché le immunoglobuline non sono funzionali e soprattutto l'aumentata produzione aumenta il catabolismo di tutte le gammaglobuline. ■ Importanti sono i danni renali e la sindrome da iperviscositá per aumento del numero di aggregati di immunoglobuline. Altro danno é la predisposizione

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alle emorragie. ■ Allo striscio periferico abbiamo il rouleau dei globuli rossi, il picco di proteina M. Con l'immunofissazione vediamo quale isotipo immunoglobulinico costituisce la proteina M. Inoltre le catene λ determinano la Proteinutia di Bence-Jones. Esami di laboratorio: ■ Protidemia totale + elettroforesi (iper o ipogammaglobulinemia) ● Proteina M: 3,5g/dL se IgG ● Proteina BJ: 1g/dL nelle 24h ■ Dosaggio Ig ■ Proteinuria delle 24 ore con dosaggio quantitativo della escrezione delle catene leggere libere monoclonali ■ Caratterizzazione della CM (Immunofissazione sierica e urinaria) ■ Dosaggio delle catene leggere libere nel siero ■ Esame emocromocitometrico ■ Funzionalità renale (creatinina, VFC) ■ Calcemia ■ Albumina, PCR, beta2-microglobulina ■ Esami di secondo livello: Aspirato midollare, Biopsia ossea, Analisi delle alterazioni cariotipicomolecolari delle plasmacellule. Esami strumentali (stadiazione): ■ Rx scheletro in toto ■ RMN ■ TAC ■ PET ■ Scintigrafia ossea Se abbiamo tutto il quadro parliamo di Mieloma Multiplo, se mancano i sintomi di Smouldering Mieloma, se manca l'infiltrato superiore al 10% di Plasmacellule abbiamo il Plasmocitoma solitario dell'osso. Una volta posta la diagnosi del mieloma possiamo avere un'idea della prognosi in base alla β2-microglobulina. Se questa é inferiore a 3,5 abbiamo una sopravvivenza a 5 anni superiore al 50%. Varianti cliniche: ■ Non secernente, valutato principalmente con la clinica e la biopsia osteomidollare. In questo caso la diagnosi sará tardiva ■ Micromolecolare, che produce solo catene leggere: vediamo la Proteina di BJ ■ Non secernente non producente: plasmacellule che infiltrano il midollo ma non producono. Valutata con immunoistochimica ■ Plasmocitoma solitario dell'osso ■ Leucemia plasmacellulare Staging: ■ “Vecchio” sistema classificativo secondo Durie-Salmon (1975), in tre stadi clinici, corrispondenti a una massa tumorale progressivamente più espansa, e due varietà (A e B) a seconda che la funzionalità renale sia normale o alterata. I parametri su cui si basa la stadiazione di Durie-Salmon sono: ● Emoglobina

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● Calcemia ● Concentrazione di componente monoclonale ● Numero di lesioni ossee ■ I nuovi sistemi classificativi prendono in considerazione l’albumina e la 2 microglobulina. Le alterazioni genetico-molecolari non sono ancora entrate a formare una precisa stadiazione anche se costituiscono un importante elemento prognostico. ● Stadio 1: Hb > 10 g/dl, calcemia 12 mg/dl, normale struttura ossea o lesione osteolitica solitaria, bassa produzione di componente M, IgG < 5 g/ml, IgA < 3 g/ml, PBJ < 4 g/24 ore. ● Stadio 2: caratteri intermedi. ● Stadio 3: Hb < 8.5 g/dl, calcemia > 12 mg/dl, lesioni osteolitiche multiple, elevata produzione di componente M, IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl, PBJ > 12 g/24 ore. ○ Terapia: va instaurata solo nei pazienti sintomatici. In base all'etá possiamo usare la terapia convenzionale o nuova terapia. ■ Pazienti anziani > 65 anni: chemioterapia a dosi convenzionali con l’aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare ■ Pazienti giovani < 65 anni: chemioterapia ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici (autologhi o allogenici) ed eventuale aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare ○ Terapia di supporto: ■ Anemia: trattata con Eritropoietina o Trasfusione (se sotto i 7 di emoglobina) ■ Dolore osseo: paracetamolo o oppioidi e radioterapia ■ Osteopenia: bisfosfonati, calcio, vitamina D ■ Insufficienza renale: alcalinizzazione delle urine ■ Infezioni: trimetopim sulfametossazolo a cicli, acyclovir per le infezioni virali ■ Effetti collaterali della terapia: ● Granulocitopenia: GM-CSF ● Piastrinopenia: si sospende il trattamento quando scende sotto 25mila e si aspetta che torni a 50mila per riprendere ● Trombosi (soprattutto in pazienti a rischio): LMWH (eparina a basso peso molecolare) Malattia di Waldenstrom (10/ milione): ○ Il clone linfo-plasmacellulare secerne Ig di classe IgM ○ Nel midollo osseo è presente infiltrazione di linfociti maturi, linfociti plasmacitoidi e plasmacellule ○ Patologia dell’adulto-anziano (età mediana: 63 anni) ○ La diagnosi può essere casuale per occasionale riscontro di incremento delle IgM ○ I quadri clinici sono caratterizzati da: ■ Sindrome da iperviscosità ■ Anemia o citopenie: per infiltrazione midollare ■ Linfoadenomegalie-epatosplenomegalia ■ Polineuropatia periferica: per attività anticorpale anti-mielina della componente M

Si associa frequentemente a interessamento degli organi periferici e della cute, l'aumento della viscositá plasmatica é frequente, essendo la componente M di IgM. ○ Si manifesta con: Disturbi del visus, Disturbi neurologici, come la cefalea, Emorragie, Mancano le lesioni ossee e la compromissione renale. ○ La prevalenza é circa 1/4 del Mieloma Multiplo ma la prognosi é infausta. ● Malattie delle catene pesanti (molto rare) ● Amiloidosi ● Crioglobulinemie (1/100000) ● MGUS (2-5%): Asintomatici, infiltrato midollare sotto il 10% e proteina M. ○ Il sospetto, senza fare una biopsia, può nascere con la proteinuria BJ, che non supera 1g/24h. Se il soggetto é anziano si opta per la biopsia. Se la proteinuria é negativa si fa follow-up. ○ Altro parametro laboratoristico utilizzabile é la concentrazione della componente monoclonale 3 g/dl ● Disturbi visivi (riduzione del visus, emorragie retiniche) ● Disturbi neurologici (cefalea, ronzii auricolari, turbe della concentrazione e della memoria, sonnolenza fino al coma) ● Diatesi emorragica per piastrinopenia e deficit dei fattori della coagulazione ● Segni neurologici: Polineuropatia periferica, prevalentemente sensitiva, a decorso progressivo. Associata per lo più a IgA o IgM 50% casi presente attività anticorpale anti MAG. Può essere associata a MGUS. Può essere peggiorata dai farmaci impiegati. ● Trattamento di elezione: plasmaferesi Amiloidosi: ● Sono quadri clinici caratterizzati dall'accumulo di proteina β che non é solubile, non clivabile dagli enzimi e che formano legami con le glicoproteine. ● Possono esse causate da catene leggere, SSA e SSB (proteine di fase acuta), TTR (transiterina) e β2-microglobulina. ● Le due forne più frequenti sono la AL e la forma eredo-familiare (TTR). ● Possono essere interessati numerosi organi: reni, cuore, fegato, emorragie GI, sistema nervoso. ● La diagnosi si fa con la biopsia che dimostra la birefrangenza alla luce polarizzata. Crioglobulinemie: ● Tipo 1: componente monoclonale Ig (no Fattore Reumatoide) ● Tipo 2: Ig monoclonale (FR) ● Tipo 3: Ig policlonali ● I tipi 2 e 3 sono forme miste, più diffuse soprattutto per l'associazione con le infezioni virali. Il tipo 1 si manifesta in discrasie ematiche. ○

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La compromissione é a livello vascolare, renale e cutaneo. Se c'é il sospetto si fa il prelievo "a caldo" (con provette e materiale a 37%) e poi si fa precipitare il criocrito a 4%. Questo si ha in qualche ora nella forma 1, di qualche giorno nelle forme 2 o 3....