16. Autoinmunidad Lippincott\'s Illustrated Reviews: Inmunología, 2e Ciencias Básicas Health Library PDF

Preview

Summary

Capitulo 16. Inmunología Doan ...

Description

Autoinmunidad | Lippincott's Illustrated Reviews: Inmunología, 2e | Ciencias Básicas | Health Library

08/09/20 3:37

Search Across Your Collections!

Capítulo 16: Autoinmunidad I. GENERALIDADES Listen # "

!

El sistema inmunitario innato depende de un conjunto de receptores «codificados» e integrados (de forma estable) en el genoma que han evolucionado para distinguir lo propio de lo extraño. El sistema inmunitario adaptativo se enfrenta a un reto mucho mayor para poder hacer esta discriminación. Los receptores del linfocito B (BCR, B cell receptor) y los receptores del linfocito T (TCR, T cell receptor) del sistema inmunitario adaptativo se generan de forma aleatoria en el interior de cada individuo, sin que exista un «aprendizaje previo» de los epítopos que pueden reconocer. El resultado de este proceso es que algunos BCR y TCR reconocen lo propio y otros lo extraño. Se usan varios mecanismos para identificar y controlar o eliminar las células que son potencialmente autorreactivas. El fracaso de estos mecanismos para inactivar o eliminar células autorreactivas conduce a la autoinmunidad. La artritis reumatoide (AR), la diabetes mellitus de tipo 1, la esclerosis múltiple (EM), la psoriasis y el lupus eritematoso sistémico (LES), por nombrar sólo algunas, son enfermedades autoinmunitarias. La autoinmunidad es compleja. Puede desencadenarse de diferentes modos y el riesgo de padecerla depende de varios factores ambientales y genéticos, muchos de los cuales están por identificar. Sin embargo, todos estos factores contribuyen a la pérdida de la autotolerancia, es decir, la habilidad del sistema inmunitario para distinguir de forma eficiente lo propio de lo extraño y evitar destruir lo primero.

II. AUTOTOLERANCIA Listen # "

!

This site uses cookies. By continuing to use our website, you are agreeing to our privacy policy. | Accept https://cienciasbasicas.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?sectionid=242389436&bookid=2874

Página 1 de 34

Autoinmunidad | Lippincott's Illustrated Reviews: Inmunología, 2e | Ciencias Básicas | Health Library

08/09/20 3:37

La tolerancia es la ausencia de una respuesta agresiva del sistema inmunitario frente a un epítopo. La autotolerancia es el resultado de la inactivación o destrucción de forma deliberada de linfocitos que expresan los BCR y los TCR que reconocen y se unen a epítopos propios. Estos procesos de inactivación y destrucción pueden llevarse a cabo durante el desarrollo inicial de los linfocitos (tolerancia central) o pueden acaecer en la periferia de éstos (tolerancia periférica). Entender cómo el sistema inmunitario impone la autotolerancia de forma natural puede proporcionar las claves para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas al tratamiento de enfermedades autoinmunitarias causadas por la pérdida de la autotolerancia. A. Tolerancia central La tolerancia central se lleva a cabo durante las etapas iniciales del desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea y de los linfocitos T en el timo. Normalmente, tanto los linfocitos B como los T que se unen a epítopos propios mueren por apoptosis durante las etapas iniciales del desarrollo. De esta forma, se eliminan grandes cantidades de linfocitos potencialmente autorreactivos antes de que entren en el torrente circulatorio (v. cap. 9). Los linfocitos B expresan en la superficie IgM en forma de BCR. El reconocimiento de los epítopos presentes en la médula ósea por parte de los BCR de los linfocitos B en desarrollo desencadena la muerte por apoptosis de estas células, proceso que se conoce como selección negativa. De una forma parecida, el reconocimiento del péptido- complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) (pMHC I o pMHC II) por el TCR de los timocitos (CD4+ CD8− o CD4− CD8+ ), provoca la muerte por apoptosis de estos últimos. Estos fenómenos eliminan la mayoría de los linfocitos B y T potencialmente autorreactivos antes de que pasen a la periferia (fig. 9-1). La principal restricción a la que está sometida la tolerancia central es que no todos los epítopos propios se encuentran en los órganos linfáticos primarios, especialmente aquellos que se generan durante la linfopoyesis, así como los que se producen durante la pubertad. Para prevenir que las células autorreactivas inflijan lesiones en nuestro organismo son necesarios otros métodos. B. Tolerancia periférica Existen unos cuantos mecanismos adicionales, en conjunto denominados tolerancia periférica, encargados de controlar y eliminar los linfocitos B y T autorreactivos que salen de la médula ósea y del timo. Uno de estos mecanismos es la inducción de anergia, un estado de falta de respuesta provocado en los linfocitos tras su unión con el antígeno (linfocitos B) o con el pMHC (linfocitos T) (la fig. 16-1 muestra una visión original de la anergia). Otro mecanismo es la supresión, mediante el cual los linfocitos reguladores inhiben la actividad de otras células.

FIGURA 16-1 Anergia. La unión del antígeno (para los linfocitos B) o del pMHC (para los linfocitos T) puede iniciar tanto la activación como la anergia de los linfocitos.

https://cienciasbasicas.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?sectionid=242389436&bookid=2874

Página 2 de 34

Autoinmunidad | Lippincott's Illustrated Reviews: Inmunología, 2e | Ciencias Básicas | Health Library

08/09/20 3:37

https://cienciasbasicas.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?sectionid=242389436&bookid=2874

Página 3 de 34

Autoinmunidad | Lippincott's Illustrated Reviews: Inmunología, 2e | Ciencias Básicas | Health Library

08/09/20 3:37

1. Anergia. La unión del TCR a un pMHC I o pMHC II en la superficie de una célula presentadora de antígeno (APC, antigen presenting cell) provoca la primera señal de activación de los linfocitos T, pero para que la activación tenga lugar los linfocitos T necesitan recibir una segunda señal de las APC (v. cap. 10). Los linfocitos vírgenes CD8+ pueden reconocer y unirse al propio pMHC I de una célula no APC, así como de una APC. Durante la interacción con las células no APC, la unión del TCR con el pMHC I genera la primera señal, pero no las segundas señales. La recepción de la primera señal pero no la segunda provoca que los linfocitos T vírgenes entren en un estado de inactivación conocido como anergia (fig. 16-2). El estado de inactivación es tan intenso, que los linfocitos T CD8+ anérgicos normalmente no pueden ser activados en los encuentros posteriores que generen tanto la primera como la segunda señal. Sin embargo, en algunas circunstancias, la anergia puede eliminarse de forma que los linfocitos T CD8+ pueden ser activados y desencadenar una enfermedad autoinmunitaria. Todavía no están claros los mecanismos equivalentes de inducción de anergia en los linfocitos T CD4+ , ya que todos los TCR de los linfocitos T CD4+ se unen a complejos pMHC II en las células APC.

FIGURA 16-2 + Inducción de anergia en los linfocitos T por unión a células no APC. La interacción del TCR del linfocito T CD8 virge con el pMHC I de una célula no APC proporciona la primera señal para la activación. Los linfocitos T que reciben la señal 1 en ausencia de la señal 2 son convertidos en anérgicos.

https://cienciasbasicas.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?sectionid=242389436&bookid=2874

Página 4 de 34

Autoinmunidad | Lippincott's Illustrated Reviews: Inmunología, 2e | Ciencias Básicas | Health Library

08/09/20 3:37

Los linfocitos B también pueden entrar en anergia. Algunos linfocitos B vírgenes autorreactivos abandonan la médula ósea. Su activación en los ganglios linfáticos requiere la interacción con linfocitos T, que les suministran las señales solubles y los ligandos de superficie necesarios. De forma parecida a los linfocitos T CD8+ , los linfocitos B vírgenes pueden entrar en estado anérgico si sus inmunoglobulinas de superficie se unen a antígenos propios en ausencia de las señales adicionales necesarias que provienen de los linfocitos T. 2. Supresión. La tolerancia hacia los epítopos propios también puede inducirse mediante la acción de las células reguladoras (fig. 16-3). Las bases moleculares que rigen estas acciones reguladoras todavía no están del todo definidas, pero en muchos casos las células reguladoras son linfocitos T (v. cap. 12). A continuación se presentan algunos ejemplos:

FIGURA 16-3 https://cienciasbasicas.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?sectionid=242389436&bookid=2874

Página 5 de 34

Autoinmunidad | Lippincott's Illustrated Reviews: Inmunología, 2e | Ciencias Básicas | Health Library

08/09/20 3:37

Inhibición mediada por los linfocitos reguladores. Los linfocitos reguladores (normalmente linfocitos T) pueden detener algunas respuestas de otros linfocitos. A. Los linfocitos T autorreactivos que se activan pueden unirse y atacar a las células del anfitrión. B. Los linfocitos reguladores inhiben la activación de los linfocitos autorreactivos y, algunas veces, incluso a los que ya están activados.

https://cienciasbasicas.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?sectionid=242389436&bookid=2874

Página 6 de 34

Autoinmunidad | Lippincott's Illustrated Reviews: Inmunología, 2e | Ciencias Básicas | Health Library

08/09/20 3:37

Los linfocitos CD4+ CD25+ regulan la actividad de los linfocitos T estimulados por varios epítopos. Se ha demostrado que estas células tienen un papel importante en el desarrollo de las enfermedades inflamatorias (p. ej., la enfermedad inflamatoria intestinal). Algunos linfocitos CD8+ son capaces de inhibir la activación y la proliferación de los linfocitos T CD4+, entre ellos aquellos que desencadenan las respuestas autorreactivas de hipersensibilidad de tipo IV (hipersensibilidad retardada [DTH, delayed-type hypersensitivity]). En varios modelos experimentales, algunas subpoblaciones de linfocitos T CD4+ y CD8+ inhiben la producción de anticuerpos. Las enfermedades inducidas por las respuestas autoinmunitarias son variables y algunas veces dependen del equilibrio Th1/Th2 existente en dichas respuestas (v. cap. 5) frente a un antígeno propio en particular. Por ejemplo, una respuesta Th2 a un antígeno propio puede provocar patología leve o, en algunos casos, puede que no aparezca ningún tipo de reacción, mientras que una respuesta Th1 puede inducir una respuesta inflamatoria celular aguda, como la DTH. El resultado es que la enfermedad autoinmunitaria puede estar determinada por el equilibrio relativo entre las respuestas Th1 y Th2 activadas contra el epítopo y los factores que influyen sobre este equilibrio pueden alterar el riesgo. Dicha situación se observa en el sistema inmunitario de la mucosa intestinal, concretamente en los tejidos linfáticos asociados al intestino (v. cap. 13). En este caso, las células epiteliales intestinales y algunos linfocitos intraepiteliales secretan citocinas antiinflamatorias de tipo Th2 (IL-4, IL-10 y TGF-β) que promueven un microambiente favorable para la producción de anticuerpos IgA e inhiben las respuestas celulares inflamatorias. Los posibles cambios que favorecen el desarrollo de respuestas inflamatorias celulares del tipo Th1, quizás desencadenadas por una bacteria patógena, pueden ser la base de enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.

III. PÉRDIDA DE LA AUTOTOLERANCIA Listen # "

!

https://cienciasbasicas.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?sectionid=242389436&bookid=2874

Página 7 de 34

Autoinmunidad | Lippincott's Illustrated Reviews: Inmunología, 2e | Ciencias Básicas | Health Library

08/09/20 3:37

Pese a la existencia de diversos mecanismos para evitar las respuestas contra epítopos propios, la autoinmunidad se sigue produciendo de forma ocasional. ¿Por qué sucede? ¿Qué tipos de situaciones permiten que las células inmunitarias autorreactivas escapen de los mecanismos de selección y permanezcan libres para destruir los tejidos y las células del organismo? En efecto, existen diversas situaciones que hacen que ello sea posible. A. Mimetismo molecular Con frecuencia, la infección suele estar asociada al desarrollo de la autoinmunidad. Existen datos experimentales in vitro que muestran que bajo determinadas circunstancias, la adición de concentraciones elevadas de citocinas exógenas puede activar los linfocitos T vírgenes en ausencia de interacciones con las APC y, en algunos casos, incluso se puede llegar a activar los linfocitos T anérgicos. La inflamación en los puntos de infección, originada por la acción de los fagocitos activados en respuesta a la presencia de microorganismos infecciosos, puede inducir niveles elevados de citocinas proinflamatorias que podrían reproducir los efectos observados in vitro. En este contexto, los linfocitos T autorreactivos pueden recibir suficientes estímulos para activarse, incluso si no están interaccionando directamente con las APC (fig. 16-4). Aunque este mecanismo todavía no se ha demostrado en vivo, la tendencia al desarrollo de enfermedades autoinmunitarias tras episodios de infección indica que tiene importancia.

FIGURA 16-4 La inflamación y la autoinmunidad. En circunstancias normales, los linfocitos autorreactivos presentes en el cuerpo no se activan por el contacto con moléculas propias. Aunque estén interaccionando con una APC, no reciben las señales de las citocinas necesarias para su activación. Sin embargo, en los lugares de inflamación, las cantidades de citocinas pueden ser suficientes para activar un linfocito T autorreactivo cuando se esté uniendo a un epítopo propio en una célula no APC.

https://cienciasbasicas.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?sectionid=242389436&bookid=2874

Página 8 de 34

Autoinmunidad | Lippincott's Illustrated Reviews: Inmunología, 2e | Ciencias Básicas | Health Library

08/09/20 3:37

El mimetismo molecular es un proceso por el cual la infección por un determinado microorganismo está asociada al subsiguiente desarrollo de una enfermedad autoinmunitaria. Las moléculas antigénicas de algunos microorganismos infecciosos son suficientemente similares a algunas moléculas del propio anfitrión, de modo que las respuestas de los linfocitos B y T generadas contra los antígenos del microorganismo pueden dañar las células del anfitrión que contienen las moléculas similares (fig. 16-5). El ejemplo mejor descrito de este proceso es el daño cardíaco que se produce por la fiebre reumática tras una infección por Streptococcus pyogenes («estreptococo», el microorganismo causante del dolor de garganta) (fig. 16-6). Las cepas β-hemolíticas de S. pyogenes del grupo A expresan grandes cantidades de un antígeno conocido como proteína M, una molécula que comparte algunas similitudes estructurales con las moléculas que se encuentran en las válvulas y las membranas del corazón. Si las concentraciones de IgM e IgG generadas contra la proteína M durante el proceso infeccioso alcanzan determinados valores, puede producirse una unión a las células del anfitrión suficiente como para inducir una lesión tisular y una reducción de la función cardíaca. Además de las células del corazón, los anticuerpos contra la proteína M pueden tener una cierta reacción cruzada con moléculas expresadas por las células del anfitrión en las articulaciones y los riñones. Las lesiones producidas en el ámbito cardíaco y en otros tejidos pueden ser mortales. En consecuencia, es importante que en los pacientes que presentan dolor de garganta se determine si hay infección por Streptococcus pyogenes y, en su caso, se inicie un tratamiento con antibióticos para eliminar la infección antes de que se active una potente respuesta en forma de anticuerpos contra los antígenos de Streptococcus.

FIGURA 16-5 El mimetismo molecular. Algunos antígenos microbianos poseen epítopos que son similares o idénticos a algunos de lo epítopos de las moléculas del anfitrión. Las potentes respuestas contra los epítopos microbianos pueden ser suficiente para unirse a los epítopos del anfitrión y causar una lesión mediada por el sistema inmunitario. https://cienciasbasicas.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?sectionid=242389436&bookid=2874

Página 9 de 34

Autoinmunidad | Lippincott's Illustrated Reviews: Inmunología, 2e | Ciencias Básicas | Health Library

08/09/20 3:37

FIGURA 16-6 Asociación entre la lesión cardíaca y la fiebre reumática. La fiebre reumática está provocada por la infección (normalmente en la garganta) por Streptococcus del grupo A. Se generan grandes cantidades de anticuerpos contra la proteína M de la bacteria. Las IgG contra la proteína M pueden establecer una reacción cruzada contra algunas moléculas expresadas en los tejidos cardíacos que presentan una gran similitud con la proteína M. El resultado es una lesión inducida por anticuerpos, especialmente en las válvulas y en el sarcolema, que puede provocar una grave enfermedad cardíaca. También se pueden ver afectados otros tejidos.

https://cienciasbasicas.lwwhealthlibrary.com/content.aspx?sectionid=242389436&bookid=2874

Página 10 de 34

Autoinmunidad | Lippincott's Illustrated Reviews: Inmunología, 2e | Ciencias Básicas | Health Library

08/09/20 3:37

El mimetismo molecular parece implicado en diversas enfermedades autoinmunitarias como la diabetes. Determinados fragmentos peptídicos del virus Coxsackie y el citomegalovirus presentan mimetismo con la glutamatodescarboxilasa, la principal diana de los linfocitos T autorreactivos en los pacientes con diabetes de tipo 1. Además, algunos péptidos presentes en otros tipos de virus (p. ej., citomegalovirus, sarampión, hepatitis C) son similares a la fosfatasa IA-2, una enzima producida por las células β pancreáticas, y podrían ser la base de algunos tipos de diabetes. Se ha demostrado una asociación entre los microorganismos infecciosos y determinadas enfermedades autoinmunitarias. Un grupo de enfermedades inflamatorias que afectan a las articulaciones, conocidas como artritis reactivas, se presentan con más frecuencia en personas que han sufrido una intoxicación alimentaria. Dos de estas enfermedades, la espondilitis anquilosante (que afecta normalmente a la parte baja de la columna vertebral) y la enfermedad de Reiter (que afecta a las extremidades inferiores, el tubo digestivo y los aparatos genital y urinario), se presentan con más frecuencia en personas que poseen el gen HLA-B27 y han sido infectadas por Klebsiella. De hecho, existen ciertas similitudes estructurales entre la molécula HLA-B27 y ciertas proteínas expresadas por Klebsiella, lo que sugiere un posible papel de mimetismo molecular. Además, el receptor de la acetilcolina, la misma molécula que es diana en la enfermedad autoinmunitaria de la miastenia grave, comparte algunas similitudes estructurales con determinadas proteínas del virus de la poliomielitis. En resumen, todos estos datos sugieren que el mimetismo molecular puede ser un factor importante en la iniciación de algunas enfermedades autoinmunitarias. B. Propagación del epítopo Otro proceso que puede contribuir a la influencia que los microorganismos infecciosos ejercen sobre la autoinmunidad es el fenómeno de la propagación del epítopo. El epítopo que inicia una respuesta que da lugar a la autoinmunidad puede que no sea el epítopo contra el cual se dirija la respuesta inmunitaria más tarde responsable de la patogenia de la enfermedad. Por ejemplo, las respuestas iniciales contra un microorganismo infeccioso pueden dar como resultado una lesión que exponga epítopos propios y que estos últimos sean los responsables de desencadenar unas respuestas autoinmunitarias auténticas. En algunos modelos animales de la EM humana, las respuestas contra un epítopo vírico específico preceden, con frecuencia, al desarrollo de respuestas contra los epítopos asociados a la vaina de mielina que protege los axones de las neuronas. Además, durante una enfermedad autoinmunitaria el epítopo propio domina...