Tolerancia, autoinmunidad y trasplante PDF

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Tolerancia, autoinmunidad y trasplante. A principios del siglo xx, Paul Ehrlich se de que el sistema inmunitario fallar. En lugar de reaccionar contra centrar su ataque sobre el Este estado, que horror autotoxicus, puede dar lugar a un inapropiada del denominado sistema autoinmunidad. inmunitario, q...

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Tolerancia, autoinmunidad y trasplante. A principios del siglo xx, Paul Ehrlich se percató de que el sistema inmunitario podía fallar. En lugar de reaccionar sólo contra antígenos extraños, podía centrar su ataque sobre el huésped. Este estado, que él denominó horror autotoxicus, puede dar lugar a un síndrome clínico genéricamente inapropiada

del

denominado sistema

autoinmunidad.

inmunitario,

que

Esta

dirige

la

respuesta actividad

inmunitaria humoral y/o mediada por células T contra componentes propios, es la causa de enfermedades autoinmunitarias , como artritis reumatoide (ra), esclerosis múltiple (ms), lupus eritematoso sistémico (sle, o lupus) y ciertos tipos de diabetes. Expresado en términos sencillos, la autoinmunidad se produce por alguna falla del sistema inmunitario del huésped para distinguir entre lo propio y lo extraño, lo cual causa destrucción de células y órganos propios. Aunque está aumentando, la autoinmunidad todavía es rara, lo cual sugiere que deben existir mecanismos para proteger a un individuo contra esta clase de ataque inmunitario contra lo propio y, en efecto, existen. Este proceso y los mecanismos que lo controlan se denominan en conjunto tolerancia o autotolerancia. El establecimiento de autotolerancia es complicado; comprende tanto la eliminación de células inmunitarias que pueden reaccionar contra antígenos propios, como la inhibición activa de respuestas inmunitarias contra proteínas propias. Estos mecanismos complejos que

mantienen la autotolerancia también causan rechazo

de

cualesquier tejidos o células trasplantados que portan nuevas proteínas, como ocurre siempre que el donante no es genéticamente idéntico al receptor. Trasplante se refiere al acto de transferir células, tejidos u órganos de un sitio a otro —típicamente de un individuo a otro—. Las transferencias entre dos sitios en el mismo individuo (p. ej., piel) o entre gemelos idénticos, aunque no están libres de complicaciones, tienen más probabilidades de sobrevivir.

Se describen varias enfermedades autoinmunitarias comunes del ser humano que se producen por fallas de estos mecanismos. Éstas pueden dividirse en dos categorías amplias: Aumenta enfermedades autoinmunitarias específicas para cada órgano, por una parte, y de múltiples órganos (sistémicas), por la otra. Estas enfermedades afectan de 5 a 8% de la población humana; a menudo son crónicas y debilitantes, y requieren intervención médica prolongada.

Establecimiento y mantenimiento de tolerancia Los individuos típicamente no deben mostrar respuesta agresiva contra sus propios antígenos, aunque mostraran respuesta a agentes patógenos o incluso células de otro individuo de la misma especie. Hasta una fecha bastante reciente, se creía que esto estaba mediado por la eliminación de células que pueden reaccionar contra antígenos propios, lo queda un estado de falta de capacidad de respuesta a lo propio. Estudios contemporáneos de tolerancia proporcionan evidencias de un papel mucho más activo de las células inmunitarias en la inhibición selectiva de respuestas a antígenos propios. Más que hacer caso omiso de proteínas propias, el sistema inmunitario las protege. Por ejemplo, el descubrimiento y la caracterización de células T reguladoras,

que

de

hecho

reconocen

proteínas

propias,

ha

revolucionado el campo de la tolerancia y la autoinmunidad, por no mencionar el del trasplante. En el primer paso de este proceso, un fenómeno llamado tolerancia central elimina clones de células T o B antes de que se le permita a las células madurar. La tolerancia central ocurre en los órganos linfoides primarios: la médula ósea para células B y el timo para células T. Dado que la tolerancia central es imperfecta, y algunos linfocitos autorreactivos llegan a la periferia y a los tejidos linfoides secundarios, salvaguardas adicionales limitan su actividad. Estas precauciones de respaldo comprenden tolerancia periférica, que

hace inactivos algunos linfocitos autorreactivos en tejidos linfoides secundarios, y genera otros que inhiben de manera activa respuestas inmunitarias contra lo propio. La posibilidad de daño por linfocitos autorreactivos es más limitada por el lapso de vida de los linfocitos activados, que está regulado por programas que inducen muerte celular (apoptosis) después de que se reciben señales específicas. En circunstancias normales, el encuentro de linfocitos maduros con un antígeno lleva a estimulación de la respuesta inmunitaria. Sin embargo, la presentación del antígeno en alguna forma, tiempo o ubicación alternativa puede llevar, en lugar de eso, a tolerancia. Los antígenos que inducen tolerancia se llaman tolerógenos más que inmunógenos. Aquí, es importante el contexto; el mismo compuesto químico puede ser tanto inmunógeno como tolerógeno, dependiendo de cómo y dónde es presentado al sistema inmunitario. Por ejemplo, un antígeno presentado a células T sin coestimulación apropiada da lugar a una forma de tolerancia conocida como anergia (falta de capacidad de respuesta a un estímulo antigénico), mientras que el mismo antígeno presentado con moléculas coestimuladoras puede hacerse un potente inmunógeno. Cuando algunos antígenos son introducidos por vía oral, el resultado puede ser tolerancia, mientras que el mismo antígeno administrado como una inyección por vía intradérmica o subcutánea puede ser inmunogénico. Empero, hay una verdad general: los tolerógenos son específicos para antígeno. La desactivación de la respuesta inmunitaria no da lugar a supresión inmunitaria general, sino más bien es específica para el antígeno tolerogénico. En adultos, casi todos los encuentros con antígeno extraño llevan a una respuesta inmunitaria dirigida a erradicación. Esto es falso en el feto, en el cual, debido al estado inmaduro del sistema inmunitario, la exposición a antígenos suele dar lugar a tolerancia. Además de la exposición fetal, los factores que promueven la tolerancia más que la

estimulación

del

sistema

inmunitario

por

un

antígeno

dado

comprenden: 

Dosis altas de antígeno.



Persistencia del antígeno a largo plazo en el huésped.



Introducción por vía intravenosa u oral.



Falta de adyuvantes (compuestos que aumentan la respuesta inmunitaria a antígeno).



Coestimulación baja.



Presentación de antígeno por células presentadoras de antígeno (apc) inmaduras o no activadas.

Tolerancias central y periférica. a) La tolerancia central es establecida por

eliminación de

linfocitos en órganos linfoides

primarios (timo para las células T y médula ósea para las células B) si poseen receptores que pueden reaccionar con antígenos propios, o por el surgimiento de células T reguladoras que pueden inhibir células autorreactivas. b) La tolerancia periférica involucra eliminar, hacer anérgicos o suprimir de manera activa linfocitos escapados que poseen receptores que reaccionan con antígenos propios. Este proceso ocurre en órganos linfoides secundarios. El secuestro de antígeno es un medio para proteger antígenos propios contra ataque. Además de los diversos mecanismos de tolerancia central y periférica, un medio eficaz de evitar autorreactividad es el secuestro o la compartimentación de antígenos. Por ejemplo, la cámara anterior del ojo y el cristalino se consideran sitios secuestrados, sin drenaje linfático y que poseen antígenos privilegiados específicos para tejido que normalmente están aislados contra interacción con células inmunitarias. Este secuestro permite que estos antígenos eviten el encuentro con linfocitos reactivos en circunstancias normales; si el antígeno no queda expuesto a células inmunitarias, hay pocas posibilidades de reactividad. La

tolerancia central

autorreactivas.

Si

bien

limita el

el

desarrollo

entendimiento

de de

células los

T

y B

mecanismos

moleculares precisos que median la tolerancia central en células T y B es incompleto, se sabe que estas células pasan por un evento regulado por el desarrollo, llamado selección negativa. Esto da lugar a la introducción de muerte en algunas células que portan tcr o receptores Ig en potencia autorreactivos, pero no de todas.

Los procesos de tolerancia central de selección negativa y edición de receptor funcionan para eliminar muchas células T autorreactivas en el timo y células B autorreactivas en la médula ósea. La edición de receptor, así como la deleción clonal o apoptosis, ahora se reconocen como mecanismos que llevan a tolerancia central en células B en desarrollo. La tolerancia periférica regula células autorreactivas en la circulación. En muchos estudios se ha mostrado que la tolerancia central no es un proceso infalible; no todos los linfocitos autorreactivos posibles son eliminados. De hecho, ahora está claro que los linfocitos con especificidad

para

antígenos

propios

se

observan

con

cierta

frecuencia en la periferia. Dos factores contribuyen a esto: 1) No todos los antígenos propios son expresados en los órganos linfoides centrales donde ocurre la selección negativa, y 2) hay un requisito umbral para afinidad a antígenos propios antes de que se desencadene deleción clonal, lo que permite que algunas clonas débilmente autorreactivas sobrevivan al proceso de eliminación. Autoinmunidad Expresado en términos sencillos, la enfermedad autoinmunitaria se origina por fracaso de los procesos de tolerancia antes descritos para proteger al huésped contra la acción de linfocitos autorreactivos; estas enfermedades se producen por la destrucción de proteínas, células

y

órganos

autorreactivas.

Por

propios ejemplo,

por los

autoanticuerpos anticuerpos

son

o

células el

T

principal

mecanismo causal en la tiroiditis de Hashimoto, en la cual anticuerpos reactivos

con

antígenos

específicos

para

la

tiroides

causan

destrucción grave de tejido. Por otro lado, muchas enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por destrucción tisular mediada directamente por células T. Un ejemplo bien conocido es la artritis reumatoide (ra), en la cual células T autorreactivas atacan el tejido en articulaciones, lo cual causa una respuesta inflamatoria que da lugar

a tumefacción y destrucción de tejido. Otros ejemplos de enfermedad autoinmunitaria mediada por células T son diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) o dependiente de insulina y esclerosis (sclerosis) múltiple (ms).

Algu nas

enfermedades

autoinmunitarias

establecen

como

objetivo

órganos específicos. Las enfermedades autoinmunitarias se originan por linfocitos o anticuerpos estimuladores de la inmunidad que reconocen componentes propios, lo que da lugar a lisis celular y/o una respuesta inflamatoria en el órgano afectado. La estructura celular dañada queda reemplazada gradualmente por tejido conjuntivo (fibrosis) y la función del órgano declina. En una enfermedad autoinmunitaria específica para órgano, la respuesta inmunitaria por lo general se dirige a un antígeno blanco que es singular para un órgano o glándula, de modo que las manifestaciones se limitan en su mayor parte a ese órgano. Tiroiditis de Hashimoto En la tiroiditis de Hashimoto, un individuo produce autoanticuerpos y células TH1 sensibilizadas específicas para antígenos tiroideos. Esta enfermedad es mucho más común en mujeres y a menudo afecta a personas de

mediana edad forman anticuerpos

contra varias

proteínas tiroideas, entre ellas tiroglobulina y peroxidasa tiroidea, ambas de las cuales están involucradas en la captación de yodo. La unión de los autoanticuerpos a estas proteínas interfiere con la

captación de yodo, lo que conduce a función tiroidea disminuida e hipotiroidismo (producción disminuida de hormonas tiroideas).

Diabetes mellitus tipo 1 La diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) o diabetes dependiente de insulina, afecta a casi dos de cada 1 000 niños en Estados Unidos, aproximadamente el doble de la incidencia que se observaba hace tan sólo 20 años. Se observa en su mayor parte en jóvenes de menos de 14 años de edad, y es menos común que la diabetes mellitus tipo 2,

o

no

dependiente

de

insulina.

La

lesiones

vasculares

ateroscleróticas (que causan gangrena de las extremidades debido a flujo

vascular

obstruido),

insuficiencia

renal

y

ceguera.

Sin

tratamiento, el resultado puede ser la muerte. Miastenia grave La miastenia grave es el ejemplo clásico de una enfermedad autoinmunitaria mediada por anticuerpos bloqueadores. Un paciente con esta enfermedad produce autoanticuerpos que se unen a los receptores de acetilcolina (acetylcholine) (AchR) sobre las placas terminales motoras de músculos y bloquean la unión normal de acetilcolina e inducen lisis de las células mediada por complemento. El resultado es un debilitamiento progresivo de los músculos esqueléticos. Algunas enfermedades autoinmunitarias son sistémicas. En las enfermedades autoinmunitarias sistémicas, la respuesta inmunitaria se dirige hacia una amplia gama de antígenos blanco, y afecta varios órganos y tejidos. Estas enfermedades reflejan un defecto general de la regulación inmunitaria que da lugar a células T y/o células B hiperactivas. Algunas enfermedades autoinmunitarias son sistémicas.

En las enfermedades autoinmunitarias sistémicas, la respuesta inmunitaria se dirige hacia una amplia gama de antígenos blanco, y afecta varios órganos y tejidos. Estas enfermedades reflejan un defecto general de la regulación inmunitaria que da lugar a células T y/o células B hiperactivas. Lupus eritematoso sistémico El lupus eritematoso sistémico (sle) es uno de los mejores ejemplos de una enfermedad autoinmunitaria sistémica. Al igual que varios de los otros síndromes autoinmunitarios, esta enfermedad es más común en mujeres, con una proporción de aproximadamente 9:1. Por razones desconocidas, los síntomas típicamente empiezan entre los 20 y los 40 años de edad, y la enfermedad es más frecuente en mujeres afroamericanas e hispanas que en caucásicas. Artritis reumatoide La artritis reumatoide (ra) es un trastorno inmunitario bastante común, más a menudo diagnosticado entre los 40 y los 60 años de edad, y que se observa con mayor frecuencia en mujeres. El principal síntoma es inflamación crónica de las articulaciones, aunque también suele haber afección de los sistemas hematológico, cardiovascular y respiratorio. Muchos individuos con ra producen un grupo de autoanticuerpos llamados factores reumatoides que son reactivos con determinantes en la región Fc de la IgG —en otras palabras, ¡anticuerpos específicos para anticuerpos!—. El factor reumatoide clásico es un anticuerpo IgM que se une a IgG circulante normal, lo cual forma complejos de IgM-IgG que son depositados en las articulaciones. Estos inmunocomplejos pueden activar la cascada del complemento, lo que da lugar a una reacción de hipersensibilidad tipo III, que da pie a inflamación crónica de las articulaciones. Los tratamientos para ra comprenden fármacos inespecíficos dirigidos a reducir la inflamación, como antiinflamatorios no esteroideos (nsaid) y corticosteroides. También se han introducido modificadores de la

inmunidad más específicos para enfermedad, entre ellos anticuerpos que bloquean el TNF-α y la IL-6 (véase el tratamiento más adelante)....