Tolerancia central y periferica PDF

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Elaborado con clases y libros...

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TOLERANCIA CENTRAL Y PERIFÉRICA

Hablemos de la tolerancia inmune, acuerdense que en la primera clase hablábamos sobre las propiedad que tiene un sistema ---, hablamos sobre la especificidad, la dispersidad, injuria y sobre la tolerancia. ¿ que se acuerdan o que creen que es tolerancia? diferenciar lo propio de lo extraño para no atacar a lo propio. Esa es una forma de hablar o decir tolerancia inmune. El sistema inmune tolera lo propio porque reconoce lo propio, no se activa, no es autoreactivo sobre lo propio pero, ¿ la tolerancia inmune solo es exclusiva para autoantígenos? no. ¿con qué otro tipos de antígenos también se genera tolerancia inmune? en la m.o comensal en general porque es la que siempre está en contacto con el sist. inmune. Hay algo que por ejemplo, cuando ustedes tienen un novio o una novia que es canson o a alguien que es cantaleta o cantaleto al principio te molesta pero ya despues te da igual. Te está tolerando porque esa estimulación crónica y constante conlleva a tolerancia y lo mismo pasa con el sistema inmune. El sistema inmune la estimulación constante y continua a pequeñas concentraciones, pequeñas dosis o pequeños estímulos de esa microbiota intestinal o de esa microbiota comensal hace que genere tolerancia contra ello, por lo tanto lo reconoce pero no hay una activación de la respuesta inmune.

Entonces la tolerancia yo la coloco como falta de respuesta a un antígeno inducida por la exposición anterior a ese antígeno. Se significa que para generarse la tolerancia previamente tuvo que haber ocurrido una primera sensibilización es decir, estuvieron que estar expuestos el sistema inmune y el antígeno al que es tolerado. Es decir, el sistema inmune no va a generar tolerancia de la noche a la mañana a un antígeno al que nunca ha estado expuesto. Debe haber una estimulación del sistema inmune o el antígeno en particular para que este logre generar tolerancia. ¿cómo se logra esa tolerancia? un mecanismo es la estimulación crónica a bajas dosis en la cual el sistema inmune no se activa porque es un estímulo constante. En el caso de las neoplasias fuera de los mecanismos mencionados anteriormente llega una situación en la que el sistema inmune comienza a tolerar, por decirlo así aquellos marcadores de cáncer los ve como algo normal y ahí es cuando comienza a descender la defensa por parte del sistema inmune. Entonces si puede suceder eso en donde puede tolerar algo dañino. Entonces primero tuvo que haber ocurrido una exposición a ese antígeno para poder permitir que él SI logre tolerar como tal. Los linfocitos específico a antígenos se activan, esto que tengo aquí que genera la respuesta inmune es el concepto en sí de la teoría de la selección clonal. La selección clonal para los linfocitos B es ese linfocito B dependiente de T que se va a presentar ante un antígeno proteico y que la clona del LB que logra hacer el cambio de clase y hipermutación somática es la

que mejora la afinidad con el antígeno y la que logra sobrevivir al final de la respuesta. En el caso de los linfocitos T de todos los que se desarrollan en el TIMO solo uno es el que es específico al antígeno determinado. Entonces de todas esas clonas solo la que muestra especificidad ante ese antígeno es la que se selecciona y va a activarse y proliferar. Por lo tanto, al cabo de unos años si yo hago una comparación entre las cells T específicas o efectoras ante antígenos vs las cells T vírgenes, yo voy a encontrar un mayor número de cells T efectoras porque han estado en contacto con antígenos. Las virgenes no se todavía, de esas vírgenes pueden haber cientos o miles de diferentes especificidades. Por lo tanto, durante esa respuesta pues bien, se monta la respuesta como tal, pero puede ocurrir una situación en la cual se inactiva o elimina la respuesta, que eso es lo que seria tolerancia. Miren que esta segunda frase esta relacionada a la primera, falta de respuesta. Hay un reconocimiento pero ese reconocimiento no significa que va a generar la respuesta inmune como tal. Por lo tanto, los antígenos pueden generar: ● inmunogenicidad: cuando se desencadena la respuesta inmune ● tolerogenicidad: están siendo reconocidos a un antígeno pero no esta montando una respuesta, entonces es un antígeno tolerogénico En la primera clase y en la de antígenos yo les hablé que antígenos es toda aquella sustancia capaz de ser reconocida por sistema inmune, si activa la respuesta y genera nuevos anticuerpos, nuevos linfocitos T específicos, ahí sería inmunógeno. Pero puede darse el caso de una sustancia que está siendo reconocida (antígeno) pero no está generando la respuesta, entonces es un antígeno tolerogénico. Pero OJO cuando estoy hablando de que no genera una respuesta significa que incluso componentes de la respuesta innata tampoco lo Es como por ejemplo, encontrar una estructura, o un patrón molecular asociado a una bacteria comensal que no esta siendo reconocids por los macrofagos o por las células dendríticas, porque lo consideran no patogénico. Es decir, presenta una serie de patrones diferentes a los patrones moleculares asociados a patógenos. Ahora bien, cuando la tolerancia en general falla, puede generar autoinmunidad. ¿Por qué creen que puede generarse autoinmunidad? Porque durante el desarrollo de los linfocitos T, se va a encontrar con una serie de clonas que pueden ser autorreactivas (pueden reconocer y activarse frente a antígenos propios o autoantígenos). Al activarse ante autoantígenos, al sistema inmune no le conviene porque estaríamos generando enfermedad.

Cuando ocurre un fallo en cualquiera de los mecanismos relacionados a tolerancia se puede generar o una célula B o T autorreactiva puede evadir este mecanismo, sobrevivir y en algún momento de la vida puede activarse y generar autoinmunidad. Es decir, que esa es una posible explicación del por que se desarrollan enfermedades autoinmunes. Ahora si nosotros logramos entender por qué es importante la clase de tolerancia y logramos entender estos mecanismos de tolerancia, podríamos utilizarlos como dianas para posible guías terapéuticas para el tratamiento de diferentes enfermedades con compromiso inmunológico, autoinmunidad, alergia, enfermedad crónicas, entre otras. Generalidades, la tolerancia va a variar si estamos hablando de linfocitos T o linfocitos B. Por qué creen ustedes que puede variar esa tolerancia? Los dos montan respuestas

completamente diferentes. El uno se encarga de la respuesta celular y el otro se encarga de lo que está en la respuesta humoral. Si está hablando de linfocitos B, que se va a producir? Anticuerpos autorreactivos. Por lo tanto esos anticuerpos se pueden unir a antígenos que se encuentren en cualquier parte del cuerpo o en los libros los van a encontrar como antígenos tejido específicos. Si es el caso de los linfocitos T, hombre es un linfocito T que no puede activar o retroalimentar la respuesta celular. De nada sirve en la respuesta inmunológica. Es un linfocito T que no va a poder estimular macrofagos, es un linfocito T que no va poder decirle al linfocito B produzca más anticuerpos o que produzca este tipo de anticuerpos. Todo eso se ve esperado en las fallas de tolerancia. Ahora si como varía entre linfocito T y linfocito B, también va a ser específico a los receptores de estos dos. Y cuando me refiero a específico es que está relacionado a antígenos propios o antígenos extraños. Los que les decía si yo tengo linfocitos T o B autorreactivos que están activándose pueden activarse frente antígenos propios y me puedo meter en un problema. El sistema inmune me esta generando un problema. Pero si logra reconocerlo y no activarse y puede diferenciarlo de lo extraño, maravilloso. Es lo que normalmente debería ocurrir en la respuesta inmune. Por lo tanto la tolerancia va a ser específica al antígeno. Eso quiere decir que ustedes pueden ser tolerantes a lactobacilos pero no son al mycobacterium. Ese es el ejemplo. Uno es patógeno y otro no es patógeno y es bastante benéfico para el cuerpo. Al lactobacillus no le ocurre nada, está ahí viviendo con nosotros constantemente. Qué pasa con la Cándida albicans? La C. albicans es oportunista pero está viviendo con nosotros siempre. Qué pasa? Que nuestro SI llega a un punto en que la reconoce, la tolera pero el SI sigue estando aún firme. Cuando el SI comienza a decaer por cualquier motivo, ahí aprovecha la Cándida y se convierte en patogénica. Entonces ya ahí se invierte el papel de la tolerancia. Ya el SI lo sigue tolerando pero es insuficiente, por lo tanto la Cándida cambia su comportamiento. Dentro del concepto de tolerancia, vamos a encontrar que hay una tolerancia central y una tolerancia periférica. Cuando hablamos de tolerancia central, estamos hablando de aquella tolerancia que se genera durante el desarrollo de los linfocitos T en el timo y el desarrollo de linfocitos B en médula ósea. Sin embargo, ustedes se acuerdan que en el desarrollo, hay unas fases de selección positiva y selección negativa. Qué es lo que ocurría en esas fases? En estas 2 fases de selección, el linfocito T reconoce el MHC, se define si es CD4 o CD8 (selección positiva) pero también se les presenta antígenos propios (selección negativa). Cuál es la idea de que se le presente un antígeno propio? Que lo reconozca pero que no se active. O que si se activa, que el reconocimiento sea leve. Ahora les muestro una gráfica que muestra específicamente que es lo que ocurre. Qué pasa? Que en la tolerancia central, es decir en el desarrollo del linfocito T, el linfocito T se puede exponer a muy pocos autoantígenos. Aunque la célula epitelial tímica puede expresar diferentes tipos de autoantígenos (antígenos tejido específicos), el linfocito T que está en desarrollo no logra reconocer todos los antígenos presentes en nuestro cuerpo. Entonces ahí es donde viene el problema: que muchos de ellos logran escapar a esa primera tolerancia central y pasan a la periferia. Por qué? Porque hicieron el examen que no tenían que hacer. Es como yo

llegar aquí y hacerles el examen de inmunología, con las mismas 25 preguntas a todos ustedes pero yo no sé qué aprendió cada uno. O si el concepto que ustedes aprendieron...

...es el mismo entre todos, de pronto para ti un anticuerpo hace una función y para la otra persona el anticuerpo hace otra función verdad? Yo te estoy colocando una pregunta para ver si me la responden, todos están contestando por igual pero quien quita que la respuesta no fue ni aquí ni allá, quedó en el aire, él sale, porque no fue bien evaluado, para eso queda la tolerancia periférica. En la tolerancia periférica, no solamente van a estar exponiéndose a antígenos extraños, se exponen también a antígenos propios porque? Porque hay macrofagos que fagocitan células en apoptosis, células del cuerpo en general verdad? Que llevan antígenos y a los que se pueden reconocer con antígenos propios. De esa manera, estas células logran a estar en contacto con los diferentes tipos de antígenos propios que pueden estar en nuestro cuerpo. Entonces tolerancia central hace referencia al desarrollo de los linfocitos y si ellos están o son autorreactivos entonces vamos a llamarlos autorreactivos inmaduros. La tolerancia periférica hace referencia a esos linfocitos que ya maduraron y que salieron a la periferia y se supone que están listos para montar una respuesta inmune. Dentro de la tolerancia central, hay una serie de mecanismos en los cuales la célula es eliminada o es modificada, en el caso del linfocito B puede ocurrir una situación en la cual cambia o edita ,por decirlo así, el receptor pero la región variable del receptor, en este caso sería el anticuerpo. Esa edición de la región variable, es lo que uno llama recombinación VDJ. Durante el desarrollo del linfocito B el recombina la sección VDJ del anticuerpo, monta el anticuerpo y hace la selección, si el tiene una interacción muy alta con el autoantígeno se le da un según chance y el hace una nueva revisión del VDJ a partir de las enzimas RAG1 y RAG2, nuevamente monta un nuevo anticuerpo (la misma clase pero con un VDJ diferente) y en esta ocasión se espera que no interactúe, no se una, si aún así interactúa entonces el señor lastimosamente entra en apoptosis. Esto de apoptosis ocurre principalmente para los linfocitos T, linfocito T que tiene una alta afinidad de unión, una interacción muy fuerte con el autoantígeno debe ser eliminado. Recuerden que autoantígeno es el que se le está presentando? Ah no se le está presentando una molécula de insulina, si pero es que este es un linfocito T que es específico...a una tropomiosina o una proteína que está en las uniones de la célula. Tu estas buscando algo que se específico pero no voy a interactuar. Ahora, en la tolerancia periférica vamos a encontrar que esas células que logran salir entran en contacto con los diferentes antígenos, ya sean extraños o propios, y en ese caso puede ocurrir: o apoptosis cuando hay una alta interacción, o supresión de la respuesta, o anergia (interactúan un poco por lo tanto lo comienza a tolerar). Qué pasa en la supresión? En la supresión, tanto en el central como en el periférico, se van a generar unas células que son las T reguladoras. Estas T reguladoras en central las vamos a llamar nTreg o nativa o natural. Las de la periferia son inducibles (iTreg). Las dos tienen la misma función que es suprimir la respuesta inmune. Se encargan de suprimir la

respuesta o contrarrestar la respuesta inmune como tal. Pero cuando se observa una función autorreactiva por parte de los linfocitos T, esta se va encargar de suprimir la respuesta y en algún momento esa célula va a morir. Existen autoantígenos o antígenos propios a los que el sistema inmune nunca ha estado en contacto como son, por ejemplo, los llamados antígenos secuestrados o con privilegio inmunológico. Son antígenos que por sus condiciones anatómicas están envueltos o recubiertos por membranas y que componentes del sistema inmune no pueden atravesar, por ejemplo en el globo ocular. Todo lo que encontramos a dentro de los ojos nunca ha estado en contacto con el sistema inmune. Entonces ustedes se fueron de paseo y tuvieron un accidente y hubo una pequeña fisura que es suficiente para que el sistema inmune pueda entrar y pueda generar un proceso inflamatorio y pueda considerar a esos antígenos propios como extraños. Si han escuchado el concepto de privilegio antigénico, antígeno secuestrado? Sería bueno que lo busquen, secuestro antigénico. Muchas veces están relacionados a patologías que se confunden con autoinmunidad pero en realidad no son autoinmunes. Entonces entre las diferentes fases de desarrollo del linfocito T y B (pone gráfica de ambos), tengo la primera fase que es la de cambio de célula madre hematopoyética pluripotencial a unos precursores pre-T y pre-B. Ellos proliferan, bueno en el caso… En el caso del linfocito T migran al timo y del linfocito B se queda en la médula, pero ellos en este momento necesitan hacer la transcripción y expresión de su receptor ya sea BCR o TCR y recuerden que eso es por fases. En el caso del BCR primero se monta una cadena Beta y luego alfa y así sucesivamente, en está primera fase solamente aquellos que logran montar un precursor del receptor o una estructura parecida al receptor son los que sobreviven aquellos que no son eliminados. Posteriormente los que tienen un receptor definido sobreviven en una segunda fase de proliferación y aquellos que no tienen del receptor mueren. Aquí es donde entra del detalle de selección positiva o selección negativa, uno cree que son 2 procesos distintos o son 2 procesos secuenciales, esto no es así ya que puede ocurrir situaciones en donde la misma célula puede estar en el caso del Linfocito T MHC CD4 CD8 y al mismo tiempo puede estar reconociendo autoantígenos o puede ser que ya sea CD4 o CD8 reconozca a otra célula que le presenta un autoantígeno entonces depende. Cuando la célula reconoce del antígeno propio pero ese reconocimiento es débil no ocurre nada la célula continúa su vida y se llama SELECCIÓN POSITIVA es decir sobrevivió. SI ese reconocimiento es fuerte la célula entra en APOPTOSIS por lo que se considera que esa célula pasó por SELECCIÓN NEGATIVA. No es que está clona no haya pasado por selección negativa solo que ella presenta una baja afinidad por del autoantígeno por lo tanto ella logra sobrevivir. TOLERANCIA CENTRAL PARA LINFOCITO T Va a estar dada principalmente para los CD4 porque son los que orquestan la respuesta inmune en la fase efectora pero al mismo tiempo coordinan la respuesta humoral de cierto modo frente antígenos proteicos. Igual van a pasar por seleccion positiva o negativa en caso de que estos mueran sin embargo lo que debemos mirar es la avidez es decir que tan fuerte es esa union

entre Linfocito T y del autoantígeno que se le está presentando. Puede ser caso de que la célula que tiene una alta afinidad... muera por apoptosis o se logre diferenciar en un T regulador natural, es decir no se desperdicia la célula porque ella va a cambiar su funcionalidad. Ahora recordando el TCR está compuesto por una cadena alfa y una beta, tiene dominio citoplasmático, transmembrana y unas regiones constantes y unas variables constituidas por unas secciones llamadas VDJ. Durante el desarrollo migran de la célula madres hacia el timo se convierten en pro T, luego pre T, un doblemente (++), un solo positivo (+) que es cuando se define si es CD4 o CD8. Pero miren que en el transcurso el primero monta la cadena beta, luego la cadena alfa y beta y ahí tiene el receptor propiamente dicho y en teoría cuando él pasa a positivo o negativo es cuando está en selección negativa o positiva. En la selección positiva la células dendríticas tímica o epiteliales tímicas pueden expresar sólo y exclusivamente el MHC. Entonces la célula T reconoce el MHC y dependiendo de cual es ella se diferencia en CD4 o CD8. También puede suceder que el linfocito T ya se ha diferenciado a un solo positivo, es decir o CD4 o CD8 y está reconociendo el MHC de esa célula epitelial tímica, pero en esa célula encontramos un autoantígeno. Ella debe interactuar independiente del tipo de reacción que ella presente así va a ser su destino (como morfeo con las cápsulas roja y azul). Solo aquellas que tienen una alta interacción o afinidad son las que son eliminadas por selección negativa. De hecho una forma de asegurar digámoslo así, a temprana edad, del sistema inmune el desarrollo de células T autorreactivas. Entonces miren esta grafica que tengo aquí esto lo reconocen ustedes verdad, célula dendrítica le presenta el MHC, el péptido antigénico al CD4. Este puede ser una célula dendrítica a nivel de timo o una célula epitelial también a nivel de timo. A lo que me refiero es a esto que tengo aquí, tengo la región variable de la cadena alfa y la región variable de la cadena beta del TCR presente en el linfocito T, y acá tengo el MHC clase 2. En el MHC clase 2

Está ubicado el péptido antigénico. Miren que de todos los posibles aminoácidos presentes en ese péptido, TCR no interactúa con todos, solo interactúa con unos cuantos. ¿Se acuerdan del CDR? Región determinante de complementariedad, son las regiones más variables del TCR, también lo encontramos en anticuerpos. Esas regiones son las que en realidad actúan con los aminoácidos presentes en el péptido antigénico. En ese orden de ideas la gráfica presenta cuatro interacciones, la segunda dos y la tercera tres. Entre mayor sea el número de interacciones va a haber una unión más fuerte entre el TCR, péptido antigénico y MHC. Entre más fuerte sea esa unión el destino de esa célula será apoptosis. Al sistema inmune no le conviene un linfocito T que se una fuertemente a un antígeno propio. Si el reconocimiento solo se da a través de dos sitios de interacción, el linfocito puede pasar ¿?. Esto que ustedes ven es como un umbral. Tu puedes reconocer propio porque puede haber un mimetismo molecular, dos interacciones son aceptables. Si las interacciones son mayores ya hay problema. Esta es la célula que sale y migra a la periferia y está pendiente de una futura activación dependiendo de la estimulación al sistema inmune. Cuando el tipo de interacción es intermedia, tres

interacciones, este señor por lo general se convierte en un ¿? Cuya función es exclusivamente controlar la respuesta inmune. Se activan pero fun...