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Lydia Jara Santos, UdL – Sistema Inmune

5. Tolerancia inmunologica

Definimos tolerancia inmunologica como la capacidad que tiene el sistema inmunitario para programar la no respuesta contra un antigeno determinado, propio o no. Se trata de un mecanismo de regulación del SI. Es un concepto dispar a inmunodefiiencia o inmunosupresión, definidos como la incapacidad de efectuar una respuesta inmunitaria.

Fue descubierta a mediados del siglo XX y actualmente se sabe que la tolerancia inmunologica a los antigenos propios o autoantigenos se mantiene mediante mecansimso que actuan durante la ontogenia de los linfocitos (tolerancia central) y mecanismos que actuan en los organos linfoides secundarios y en los tejidos perifericos, una vez los linfocitos ya han madurado (tolerancia periferica). -

Tolerancia central: organos linfoides 1 durante la maduracion de linfocitos T

-

Tolerancia periferica: en organos perifericos secundarios, como en los tejidos perifericos (fuera de los organos linfaticos).

La tolerancia inmunologica se caracteriza por especificidad y memoria.

Hay diversos tipos de tolerancia inmunologica: -

Fisiologica. Contra antigenos propios, alimentarios y del feto.

-

Patologica. En ciertas circunstancias, cuando se da respecto patógenos (ej. Papillomavirus ).

-

Inducida experimentalmente. Se ha observado que podemos tener buenas respuestas a diferentes antigenos si usamos una concentracion media. Si usamos concentraciones muy bajas o muy altas inducimos la tolerancia al antigeno administrado. A dosis medias, induce la respuesta inmunologica.

Se puede conseguir a través de diferentes mecanismos, ya llamados: -

Central. En los organos linfoides primarios, durante la maduracion de los linfocitos

-

Periferica. Tanto en los organos linfoides secundarios como en los tejidos perifericos.

Lydia Jara Santos, UdL – Sistema Inmune

5.1. Tolerancia de los linfocitos T

Hablamos de mecanismos de tolerancia central y de tolerancia periferica. Los mecansimos de tolerancia central tienen lugar en el timo y son: 1.

Selección negativa. Recordamos de temas anteriores de inmunologia basica. De manera especial, recordamos el hecho de que en las celulas epiteliales medulares timicas y en menor grado en las corticales, está la expresión de todos los antigenos gracias a un factor de transcripcion llamado AIRE.

2.

Edición del receptor. Cambio en el TCR cuando este reacciona con mucha afinidad con determinados antigenos.

3.

Muerte por negligencia. Cuando el timocito no maduro es incapaz de reconocer ningun antigeno, se induce la apoptosis.

4.

Generacion de celulas Tregs. Son una poblacion especializada que actua manteniendo la homeostasis del sistema inmune. Importnte en la tolerancia y en el control de la respuesta excesiva contra antigenos externos. Por la IL-4 y el INF-beta reducen la expresion de FfoxP3  fenotipo regulador.

En la periferia, los linfocitos autorreactivos que escapan a la selección negativa en el timo pueden ser inducidos tolerantes a traves de los siguientes mecanismos de tolerancia periferica, que tienen lugar en tejidos y organos linfoides secundarios: 1.

Anergia. Falta de la segunda señal coestimuladora y de IL-2.

2.

Deleccion clonal: por ausencia de la segunda señal, haciendo que la celula que se ha comenzado a activar entre en apoptosis o anergia.

3.

Ignorancia. Se da ante: o

Niveles bajos de antigeno

o

Ausencia de señal coestimuladora

o

Barrera fisica: organos inmunologicamente privilegiados como el cerebro, el globo ocular, las gonadas o el lutero (feto). Oftalmopatía.

4.

Supresión e inmunodesviación. Presencia de celulas supresoras como CD4+ supresores (Tregs, TH3, TR1, TR3) y CD8+ supresores.

Además de regular los linfocitos T antes de su activación tambien lo hacemos post-activación. Los mecanismos de regulación actuan inhibiendo la respuesta inmunitaria de los linfocitos T cuando esta ya no es necesaria.

Lydia Jara Santos, UdL – Sistema Inmune

Los mecanismos de regulación post-activación más frecuentes son: -

Inhibición por: o

Disminución de la primera señal. Disminuncion de la cantidad de antigeno

o

CTLA-4 (CD152). Ligando inhibidor de B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86). A medida que la respuesta progresa, las celulas T inician la expresión de CTL4, un ligando de B7 con capacidad de inhibir las señales inducidas por la interacción de CD28con B7. Activar: CD28  B7/ Inhibir: CTLA-4  B7

o

LAG-3. Limphocyte Activation Gene 3, se une a MHC. La expresión de LAG-3 inducirá la supresión de celulas activadas mediante la inhibición de la proliferación y probablemente la actividad.

-

Delección (muerte celular) por: o

Falta de factores de crecimiento (IL-2)

o

Induccion de la apoptosis (via Fas/FasL o TNF)

5.2. Tolerancia de los linfocitos B

Igual que en los linfocitos T, hablamos de mecanismos de tolerancia central y periférica. Los mecanismos de tolerancia central tienen lugar en la médula osea y son: -

Selección negativa. Delección clonar de linfocitos B autorreactivos. Se produce en la presencia de antígenos multivalencia normalmente particulares, como por ejemplo MHC en la membrana citoplasmatica

-

Anergia. Se da en las etapas finales de ontogenia linfocitaria (desarrollo del linfocito). Se produce en presencia de antigenos con valencias bajas, como lo son generalmente proteinas solubles de poco peso molecular

-

Edición del receptor. Tiene lugar en linfocitos B inmaduros y es la sustitución de un receptor BCR autorreactivo por una nueba cadena que no le conferirá autorreactividad.

En cambio, los mecanismos de tolerancia periferica tienen lugar en organos linfoides secundarios y son: -

Anergia. Ignorancia clonal

-

Falta de ayuda de los linfocitos T. Para la entrada a los foliculos linfoides un linfocito B requiere la ayuda de un linfocito T. Si este no colabora, el linf B no podrá entrar al folículo y morirá.

-

Delección clonal. Tiene lugar en el centro germinal durante la hipermutación somática.

Lydia Jara Santos, UdL – Sistema Inmune

-

Revisión del receptor. Similar a la edición del receptor. Se llama revisión del receptor cuando la edición del receptor tiene lugar en el centro germinal durante la hipermutación somática.

Hay determinadas zonas en nuestro organismo sobre las cuales no llegan los efectos del sistema inmune, se llaman tejidos con privilegio inmunitario . Peter Medawar fue quien definió este concepto. Se trata de organos con importancia para la supervivencia de la especie como el ojo, encéfalo o el testículo en los cuales los antigenos extraños son tolerados.

Los mecanismos de tolerancia que tienen lugar en estos tejidos son poco conocidos: -

En el ojo: existe la barrera hematoocular formada por uniones hermeticas entre las celulas epiteliales de los vasos sanguineos, la cornea que es avascular, no hay drenaje linfatico de la camara anterior, presencia de factores solubles con propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias en el humor acuoso (somatostatina, VIP, indolamina, TGF-beta…) expresión constitutiva por parte de las celulas de la camara anterior del ojo (del iris y endotelio) de FasL y PD-L1. La tolerancia inmunitaria asociada a la camara anterior de antigenos extraños induce tolerancia activa sistémica a este antígeno, por la posible generacion de Tregs. Va en contraposicion al fenomeno de Oftalmina Simpatica.

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En el encefalo. Existe la barrera hematoencefalica (uniones hermeticas), falta de drenaje linfatico, escasez de DCs, presencia de factores solubles con propiedades inmunosupresoras y intiinflamatorias, un gran numero de macrofagos residentes (micrglia) con un umbral de activacion alto relacionado con la expresion de CD200.

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En el testiculo. Muchos antigenos propios no se expresan hasta la pubertad. Existen uniones hermeticas de los vasos sanguineos, ambiente hormonal antiinflamatorio (androgenos) sobre macrofagos y la producción de TGF-beta por parte de las celulas de Leyding, Sertoli y peritubulares....