Tema 20 Autoinmunidad - Apuntes 20 PDF

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TEMA 20 AUTOINMUNIDAD

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Hay determinados mecanismos que pueden favorecer la aparición de enfermedades autoinmunes Mecanismos relacionados con la adquisición de tolerancia  Una alteración en los mecanismos de tolerancia puede provocar la aparición de células autorreactivas ▪ Tolerancia central: se consigue mediante mecanismos como: • Selectividad negativa: elimina células reactivas • Células T reguladoras naturales • Edición del receptor en células B para evitar reactividad ▪ Tolerancia periférica: permite regular aquellas células reactivas que escapan de los mecanismos de tolerancia central por no encontrarse con antígenos propios. Los mecanismos que se ponen en marcha son: • Células T reguladoras inducidas • Citoquinas • Fenómenos de apoptosis • Anergia  A pesar de la presencia de todos estos mecanismos que evitan la presencia de células autorreactivas, pueden aparecer alteraciones en la respuesta inmunitaria, apoptosis… debido a fallos en esta tolerancia por alteraciones genéticas Mecanismos relacionados con el antígeno: dependen de las características de dicho antígeno  Antígenos crípticos (“escondidos”, no inducen tolerancia) ▪ Las moléculas presentan epítopos dominantes y otros más ocultos ▪ Estos epítopos crípticos no favorecen la eliminación de células reactivas a nivel central, por tanto, no generan tolerancia ▪ Si en un momento la célula se encuentra con este antígeno críptico se va a originar la célula reactiva  Mimetismo molecular ▪ En este caso lo que ocurre es que los antígenos del patógeno imitan a los antígenos propios, originando la reactividad cruzada  Alteración de los antígenos ▪ Hay fármacos que pueden generar nuevos epítopos, lo que induce la activación de nuevas células que desencadenan la respuesta autoinmune  Superantígenos y activadores policlonales (EBV, LPS) ▪ Se unen a sitios diferentes activan todos los clones, incluyendo los de las células T autorreactivas

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Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.

1. INTRODUCCIÓN

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Mecanismos relacionados con el procesamiento y presentación del antígeno  Amplificación de determinantes antigénicos  Expresión impropia de Clase II  Alteración de la estructura de Clase II

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Por tanto, podemos observar que hay muchos aspectos que pueden condicionar el desarrollo de la enfermedad autoinmune Estas enfermedades tienden a ser crónicas y progresivas Amplificación de la respuesta inmunitaria  Los antígenos que provocan la respuesta son persistentes y cuando se inicia la respuesta se amplifica, por ejemplo, mediante la producción continuada de citoquinas Amplificación (propagación) de epítopos  La respuesta frente a un antígeno propio daña el tejido dando lugar a la liberación/exposición y alteración de otros antígenos tisulares

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Además, las enfermedades autoinmunes son multifactoriales  Los principales factores que contribuyen al desarrollo de la autoinmunidad son múltiples, es decir, no basta con un único factor sino que aparece por un conjunto de diferentes factores

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En individuos predispuestos genéticamente a sufrir enfermedades autoinmunes en un ambiente determinado (infecciones) puede desencadenar el desarrollo de autoinmunidad Sin embargo, esa misma infección en otro individuo que no tenga esa predisposición genética no va a provocar autoinmunidad Las infecciones que pueden desencadenar la enfermedad autoinmune son:  Activación de células presentadoras de antígeno tisulares, que expresarán moléculas coestimuladoras y producirán citoquinas. En este contexto, las células T autorreactivas pueden activarse, en lugar de hacerse anérgicas o tolerantes  Mimetismo molecular: la infección de un patógeno con antígenos miméticos puede favorecer el desarrollo de enfermedades autoinmunes  Superantígenos

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3. GENES RELACIONADOS CON LA SUSCEPTIBILIDAD A LA AUTOINMUNIDAD •

Casi todas las enfermedades autoinmunes están relacionadas con la asociación del haplotipo HLA, y algunos de esos alelos son los que se observan en la imagen

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2. ENFERMEDAD AUTOINMUNE

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Otro factor que influye es el sexo del individuo, pues hay enfermedades que se suelen desarrollar más en hombres que en mujeres y viceversa Además, durante el embarazo hay respuestas que pueden aumentar o disminuir  La respuesta relacionada con las células Th2 aumenta, de manera que el desarrollo de la enfermedad se ve favorecido  La respuesta relacionada con las Th1 disminuye durante el embarazo, de manera que los síntomas de la enfermedad disminuyen Además, hay genes diferentes al HLA relacionados con la autoinmunidad, y algunos de ellos son los que se observan en la tabla

4. MECANISMOS EFECTORES DEL DAÑO AUTOINMUNE •

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Cursan con la presencia de anticuerpos frente a células propias; a estos anticuerpos se les denominan autoanticuerpos  Lisis por complemento: enfermedades hemolíticas  Interacciones con receptores celulares: miastenia gravis  Inmunocomplejos tóxicos: Lupus  ADCC: enfermedades autoinmunes órgano-específicas Linfocitos T  Polarización de las células CD4 hacia Th1 (ej: artritis reumatoide)  Células CD8 activadas citotóxicas causan daño directo Mecanismos inespecíficos  Reclutamiento de leucocitos inflamatorios hacia las lesiones autoinmunes (ej: sinovitis) Provocan una inflamación permanente en el tejido sobre el que está actuando

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El tratamiento se administra de por vida debido a que las enfermedades autoinmunes son crónicas Antiinflamatorios: Corticoesteroides, AINEs Inmunosupresores: Ciclosporinas, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida Plasmaféresis: renovación del plasma Desarrollo de anticuerpos monoclonales bloqueantes (antagonistas) u otro tipo de bloqueantes específicos que inhiban la señal de activación o Frente a la sinapsis de células T o Frente a citoquinas o sus receptores Estos 3 están en ensayo y se basan Antagonistas de coestimuladores: CTLA-4 en volver tolerantes las células autorreactivas Citoquinas reguladoras: IL-10, IL-4 Restaurar la tolerancia: Desensibilización antígeno-específica Actualmente no se emplean

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5. TRATAMIENTO...