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Année 2017-2018 – Métaux de transition en Catalyse Homogène

Prof. Fabien Gagosz

Sujet IV – Métaux de Transition en Catalyse Homogène Lecture conseillée : Clayden Chap. 40, p. 1069-1099 Durant les 30 dernières années, plusieurs des développements les plus importants en chimie organique ont concerné les réactions catalytiques faisant intervenir des métaux de transition. En fait, des prix Nobel ont été décernés en Chimie en 2010, 2005 et 2001 pour des travaux dans ce domaine. Voici un exemple d’un tel type de transformation: la réaction de Heck; une réaction de couplage croisé catalysée par le palladium (“cross-coupling reaction“):

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La chimie des métaux de transition: les fondamentaux • les métaux de transition de transition peuvent accommoder 18 électrons dans leur couche de valence (2 dans leur orbitale s, 6 dans leurs trois orbitales p et 10 dans leurs 5 orbitales d. • Les métaux forment des liaisons de coordination avec des groupes qui ont des paires d’électrons non liants (e.g. paire libre d’ e-) ou des liaisons  riches en électrons (ex : alcènes). On appelle ces espèces des ligands. Les métaux entourés de ces ligands sont appelés complexes métalliques. • Les complexes métalliques qui obéissent à la règle des 18 électrons (couche de valence remplie) sont non réactifs. Ceux qui n’y obéissent pas le sont avec une réactivité qui croît en fonction du peu d’électrons présents. • Les métaux du groupe 10– Ni, Pd and Pt – sont parmi les plus importants pour les processus catalytiques, puisqu’ils forment généralement des espèces à 16 électrons qui sont également relativement stables.

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Les ligands tel que PPh3, peuvent s’échanger avec d’autres ligands dans le milieu réactionnel. Ces derniers peuvent être le solvent tout simplement (e.g. CH3CN).

La position des divers équilibres possibles dépend de la nature de chacun des ligands potentiels. Nous ne verrons pas cela en détail mais il y a un lien avec l’énergie des électrons dans leur HOMO (la + haute, le + favorable). Les complexes intermédiaires, ceux qui n’ont pas 18 e-, sont ceux qui sont réactifs.

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Bie évidemment, l’échange de ligand n’est pas le seul processus que ces complexes peuvent effectuer… Par exemple, si le complexe à 14 e- rencontre un dérivé aromatique halogéné (Ar-X), il va alors pouvoir s’insérer dans la liaison C-X :

On appelle ce processus une addition oxidante (“oxidative insertion/addition“), puisque le Pd s’insère dans la liaison C-I et est oxydé du Pd(0) au Pd(II) durant la réaction. Vous avez déjà vu ce genre de réactivité auparavant ? Vous rappelez-vous ?

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L’addition oxydante s’effectue d’auatant plus vite que la liason C-Halogène est faible. Par consequent, l’odre de réactivité suivant est observe (comme pour la formation de Grignard !) :

Puisque l’atome de Pd est formellement oxydé en s’insérant dans la liaison C-Halogène, la réaction est facilitée par la présence de ligands électroniquement riches qui vont supporter au mieux un atome de Pd à un degré d’oxydation plus élevé:

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Le complexe formé lors de l’addition oxydante peut ête utilisé dans une variété de réactions de couplage croisé. En présence d’un alcène (comme dans la réaction de Heck), il peut effectuer une étape de carbopalladation.

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The complexe qui en résulte peut alors effectuer à son tour une étape dite de -élimination d’hydrure («β-hydride elimination »), qui libère le produit de réaction de Heck et génère un nouveau complexe à 16 électrons.

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Si une base est présente dans le milieu réactionnel, la réaction est alors catalytique en complexe de Pd, puisque le complexe à 14 e- initial peut être reformé par élimination réductrice (« réductive elimination ») de HI.

Donc la séquence de transformations élémentaires qui s’effectue durant la réaction de Heck peut s’effectuer à nouveau: 1. addition oxydante 2. carbopalladation 3. - élimination d’hydrure 4. elimination réductrice

(oxidation insertion) (idem) (-hydride elimination) (reductive elimination)

On appelle cela un cycle catalytique qui est souvent représenté sous forme d’un mécanisme cyclique :

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Autre exemple de réaction de Heck:

Il s’agit de l’étape clé dans la synthèse à l’échelle industrielle du Naratriptan (connu également en tant que Amerge de GSK) qui est un agoniste du récepteur de la serotonine utilisé dans le traitement des migraines.

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Les choses ne sont parfois pas aussi simples qu’elles en ont l’air ! Que se passe-t-il dans la réaction suivante ?

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Il est possible de remplacer l’alcène dans la réaction de Heck par d’autres réactifs afin d’effectuer d’autres types de réactions de couplage croisé avec des noyaux aromatiques: Si le réactif de couplage est un dérivé d’étain (connu sous le nom d’organostannane), la réaction de couplage croisé est alors appelé : réaction/couplage de Stille («Stille reaction/coupling »):

Cette réaction démarre exactement comme celle de Heck avec une addition oxydante du complexe de Pd dans la liaison C-I de l’iodure d’aryle:

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Cependant, au lieu d’effectuer une séquence de carbopalladation et de-élimination d’hydrure (cf Heck), une réaction de transmetallation prend place après l’addition oxydante:

Cela est suivi d’une élimination réductrice qui libère le produit de couplage croisé et régénère l’espèce catalytiquement active de Pd(0).

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Comme pour la réaction de Heck, on peut représenter la séquence d’étapes élémentaires de la réaction de Stille sous la forme d’un cycle catalytique :

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Les réactions ne sont pas limitées à l’utilisation de dérivés vinyliques. Il existe un nombre important d’exemples de réactions de Stille avec des réactifs stannylés de nature variée ; ceux possédant un lien Sn-C sp (alcynyle) ou Sn-C sp2 (aryle ou alcènyle) étant les plus efficaces. Par example :

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L’étape de transmetallation est généralement l’étape cinétiquement déterminante de la réaction de Stille et de fait, la vitesse de la réaction est gouvernée par la structure du réactif stannylé. alkynyl- SnR3 > alkenyl-SnR3 > aryl-SnR3 > alkyl-SnR3 Cette tendance est en lien avec le caractère s de l’orbitale qui va se coordiner au Pd (cf acidité, orgo I,II). Le mécanisme exact de l’étape de transmetallation fait toujours l’objet de débats. Comment prépare-t-on les réactifs organostannylés ???

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Il est aussi important de noter que les réactions de Heck, Stille et autres réactions de couplage-croisé catalysées par le Pd ne sont pas limitées à l’utilisation d’aryles halogénés comme substrats. De manière générale, tout compose organique halogéné ou pseudohalogéné peut être utilisé. Le point clé reste qu’ils ne doivent pas posséder d’atome d’hydrogène en position , sinon une étape de -élimination prendra place, ce qui ne mènera à rien …

Réactifs de choix:

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La réaction de couplage croisé catalysé au palladium la plus utilisée ne sont pas les réactions de Heck ou de Stille mais la réaction de Suzuki. Cette réaction est similaire à celle de Stille d’un point de vue mécanistique, mais elle fait intervenir des réactifs organoborés au lieu de réactifs organostanylés comme partenaires de couplage:

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Dans ce cas, le KOH est utilisé pour faciliter l’étape de transmetallation:

Basiquement, tout nucléophile oxygéné pourra faciliter la transmétallation: de l’eau ou un co-solvant alcoolique avec une base inorganique (ou la base inorganique seule). 22

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S’en suit une élimination réductrice qui fournit le produit de couplage croisé:

Le cycle catalytique complet est le suivant:

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Autres exemples:

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Comment synthétise-t-on les dérivés boroniques (acides ou boronates) nécessaires aux couplages ?

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Il existe deux autres types importants de couplage croisé catalysé au Pd qu’il faut connaître : le couplage de Sonogashira et la réaction de Negishi. La réaction de Sonogashira est particulièrement utile pour coupler des dérivés d’alcyne avec des aromatiques.

Etape 1 – insertion oxydante

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Etape 2 – transmétallation avec un acétylènure de cuivre

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Etape 3 – elimination réductrice

L’acétylènure de Cu étant un très bon nucléophile, ces réactions s’effectuent généralement dans des conditions opératoires très douces (temp. ambiante).

Le cycle catalytique général est le suivant :

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Deux exemples issus de la synthèse d’un compose anti-cancéreux (traitement du cancer de la peau) par Novartis :

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Un exemple issu de nos travaux de recherche:

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La réaction de Negishi est la plus utile pour effectuer des réactions de couplage de groupes alkyles (en utilisant des organozinciques) avec des noyaux aromatiques. Les réactifs de Grignard peuvent également être utilisés comme partenaires de couplage; le couplage croisé est alors appelé réaction de Corriu-Kumada.

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Exemple issu de la recherche à uOttawa :

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Pour résumer : Bien que le couplage de Heck a été le premier à être découvert, il est bien moins utilisé que les autres couplages croisés (Suzuki, Sonogashira, Negishi, Corriu-Kumada) du fait des températures généralement élevées qui sont nécessaires à l’étape de carbométallation. Et bien que les couplages de Stille soient d’une applicabilité plus générale que les autres couplages croisés (alkyle-Sn, alkenyl-Sn, aryl-Sn et alkynyl-Sn sont de bons partenaires) ils sont généralement évités du fait de la haute toxicité de l’étain. Pour le reste, le choix est généralement effectué en fonction de l’hybridation de la liaison du réactif de couplage : sp2-sp3: Couplages de Negishi préférés pour la formation de liaisons aryl(vinyl)-alkyl sp2-sp2: Couplages de Suzuki préférés pour la formation de liaisons aryl(vinyl)-aryl(vinyl) sp2-sp: Couplages de Sonogashira préférés pour la formation de liaiso aryl(vinyl)-alkynyl

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Une réaction similaire dont l’importance s’est accrue depuis la fin des années 90 est la réaction de couplage de Buchwald-Hartwig. Dans ce cas, une amine est couplée à un noyau aromatique au lieu d’un fragment carboné (formation d’une liaison C-N au lieu d’une liaison C-C) :

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Le mécanisme de cette réaction est très similaire à celui des autres réactions de couplage croisé discutés préalablement :

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Autre exemple issu de la recherche à Novartis

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Catalyseurs et pre-catalyseurs :

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