5. Regresión de Cox PDF

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2º Medicina 2º Semestre Introducción a la epidemiología

Tema 5. Regresión de Cox Hay dos maneras de enfocar la medicina  Zoom-in: órganos, tejidos, enzimas, genes… ¿Qué parte del cuerpo falla? o Ceguedad del foco: una mirada zoom-in enfocada a lo más micro, herramientas basadas fundamentalmente en los medicamentos, la cirugía y la soñada ingeniería genética o Ceguera de campo: centrada en el individuo-paciente, pero no cualquier individuo, sino el que acude a la consulta. Te concentras en solucionar algo y pierdes la visión global.  Zoom-out: individuos, grupos, población… ¿Por qué unas personas enferman y otras no?

1. ¿Para qué le sirve a un médico/a saber entender una regresión? Roosvelt: murió de lo mismo que morían muchísimos americanos en esa época, enfermedad cardiovascular. Llegó a superar los 300mmHg en el momento de su muerte. Tras este hecho se realizó el estudio Framigham. Antes de este estudio no se sabía nada de la enfermedad cardiovascular hipertensiva o arteroesclerosis.  Por primera vez aparece el término factor de riesgo.  Se inventa la regresión logística multivariable.  Cálculo del perfil de riesgo. Hoy en día el médico calcula el perfil de riego a cualquier paciente que se le presente en consulta.

2. Los análisis de la regresión Análisis univariado (descriptivo): medidas de tendencia central y dispersión. Tablas Kaplan-Meier, estadísticos de supervivencia, gráficos… o La probabilidad de que un paciente haya sobrevivido hasta cierto punto en el tiempo se calcula utilizando el método de KaplanMeier.Tiempo de supervivencia medio: momento en el que la mitad de los pacientes están vivos y la mitad muertos.  Análisis bivariado (comparativo): influencia de la variable independiente (VI) sobre la variable dependiente (VD). Log-Rank, tablas y gráficos… Compara dos curvas. o Compara dos o más funciones de supervivencia y hace un contraste de hipótesis.  Análisis multivariado (explicativo): influencia de dos o más VI sobre la VD. Regresión de Cox. (Control de variables de confusión, efecto de interacción) 

3. Análisis de supervivencia Es una herramienta imprescindible de la investigación clínica y epidemiológica. Gran número de artículos en las revistas más prestigiosas usan alguno de sus métodos. Aunque se le siga denominando análisis de supervivencia, no siempre tiene que ser la muerte el acontecimiento de desenlace.

2º Medicina 2º Semestre Introducción a la epidemiología No se limita a los términos de vida o muerte, sino a situaciones en las que se mide el tiempo que transcurre hasta que sucede un evento de interés . Me interesa tanto si aparece o no aparece el out-come como cuánto tiempo tarda en aparecer. Aparece el factor tiempo hasta el evento. El desenlace de interés no es una cantidad numérica ni una cualidad dicotómica sino la combinación de ambas. La cualidad corresponde a si se ha producido o no el suceso y es una variable dicotómica (muerte, recidiva…) y la variable numérica indica cuánto tiempo ha pasado en producirse ese desenlace. Los requisitos necesarios para disponer de datos adecuados para un análisis de supervivencia son:  Definir apropiadamente el origen o inicio del seguimiento  Definir apropiadamente la escala de tiempo  Definir apropiadamente el evento 1.0.1. Censura Requiere largo periodo para ser observada en su totalidad. Esperar a conocer el tiempo completo en todos los casos restaría actualidad y valor científico a los resultados, por ese motivo, suele marcarse un tiempo de seguimiento. La censura se produce cuando el tiempo de supervivencia supera el periodo de seguimiento (el paciente decide no participar más en el estudio y abandona, se pierde, el estudio termina antes de aparecer el evento). Tipos de observaciones:  No truncada, no censurada: el proceso se inicia el I y el evento ocurre en T.  No truncada, censurada: el proceso se inicia en I pero el evento no se presenta durante el seguimiento realizado.  Truncada, no censurada: ya se tenía el proceso antes de entrar en el estudio (el diagnóstico o fecha de inicio está atrasada) y el evento se produce en T.  Truncada, censurada: ya se tenía el proceso antes de entrar en el estudio, como en la situación anterior, pero el evento no se presenta durante el seguimiento realizado. 1.0.2. Concepto de Hazard (Es el equivalente a Odds ratio o Risk Ratio) El riesgo de sufrir un evento en el momento t se llama hazard h(t) y puede ser entendido como el riesgo instantáneo de muerte . Este riesgo puede cambiar con el tiempo, y por lo tanto depende del tiempo t. Por ejemplo, si consideramos el tiempo desde administración de medicamentos a la aparición de un efecto adverso particular. 1.0.3. Concepto de Hazard Ratio Al comparar dos grupos, se pueden determinar las funciones de hazard h1(t) y h2(t) para los grupos. El “ hazard ratio” es el cociente de las dos funciones de hazard: ℎ2(𝑡) 𝐻𝑎𝑧𝑎𝑟𝑑 𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜 = ℎ1(𝑡)

3.1. Análisis univariado La probabilidad de que un paciente haya sobrevivido hasta cierto punto en el tiempo se calcula utilizando el método de Kaplan-Meier. Los tiempos de supervivencia se pueden mostrar gráficamente usando una curva de Kaplan-Meier (también llamada curva de tiempo de supervivencia). Se puede hablar de función de supervivencia o función de riesgo, es lo mismo mirado del derecho o del revés.

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Función de supervivencia: probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de entrada en el estudio hasta un momento determinado en el tiempo t. Se centra en la “no ocurrencia del evento ”. Función de riesgo ( Hazard Rate): Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en el tiempo t le suceda el evento de interés en ese preciso momento. Se centra en la “ocurrencia del evento”.

3.2. Análisis bivariado En los estudios de supervivencia, es muy frecuente querer saber si 2 o más poblaciones se comportan de forma diferente, es decir, si las funciones de supervivencia difieren desde un punto de vista estadístico. Para comparar 2 o más funciones de supervivencia, se usan diversas pruebas estadísticas de contraste de hipótesis. La más utilizada es el test de log-rank o test de riesgos proporcionales. Permite obtener un valor p.

3.3. Análisis multivariado: Regresión de Cox La regresión de Cox es la extensión multivariable del análisis de supervivencia para evaluar variables dependientes del tipo "tiempo hasta un suceso o evento", y usa modelos de regresión, próximos al modelo de regresión logística. Es una técnica que permite identificar y evaluar la relación entre un conjunto de variables explicativas y la tasa de ocurrencia del suceso de interés. El modelo de regresión de Cox también permite predecir las probabilidades de supervivencia (o, en general de permanencia libre del evento) para un determinado sujeto a partir del patrón de valores que presenten sus variables pronósticas. La interpretación de una regresión de Cox es muy parecida a la de la regresión logística. El parámetro de asociación que se obtiene con la regresión logística es la odds ratio (ajustada), en cambio el que se obtiene en la regresión de Cox es una hazard ratio (ajustada). Lo que hace el modelo de Cox es promediar de manera ponderada las hazard ratios de los diversos momentos en los que se produce alguna muerte. Viene a ser como hacer muchas regresiones logísticas*, una para cada momentos en se observa alguna muerte....