6 Ciclo de Krebs - Apuntes 6 PDF

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Susana Morelli...

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Ciclo de Krebs El ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es una ruta metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas que forma parte de la respiración celular, donde es liberada la energía almacenada a través de la oxidación del acetil-CoA en dióxido de carbono y energía química (ATP y NADH). En células eucariotas se realiza en la matriz mitocondrial y en procariotas en el citoplasma. El ciclo de Krebs es considerado una vía anfibólica, es decir catabólica (realiza la oxidación de glúcidos hasta producir dióxido de carbono) y anabólica (proporciona precursores para muchas biomoléculas, como ciertos aminoácidos). Producción de acetil-CoA La reacción global está catalizada por el complejo de la piruvatodeshidrogenasa (PDH). Es un proceso irreversible en el cual el piruvato pierde un grupo carboxilo en forma de molécula de dióxido de carbono, y los dos carbonos restantes de trasforman en el grupo Acetil-CoA. El complejo de piruvatodeshidrogenasa está conformado por tres enzimas: piruvato deshidrogenasa (E1), dihidrolioil transacetilasa (E2) y dihidrilipoil deshidrogenasa (E3), y requiere de cinco coenzimas o grupos prostéticos diferentes: tiamina pirofosfato (TPP, enzima 1), flavina adenina dinucleótido (FAD, enzima 3), coenzima A (CoA), nicotinamida adenina dinucleótido (NAD, enzima 3) y lipoato (enzima 2).

Ciclo de Krebs

1. Formación del citrato La primera reacción del ciclo es la condenación del acetil-CoA con oxalacetato para dar lugar al citrato

En esta reacción el carbono metílico del grupo acetilo se une al grupo carbonílico del oxalacetato. Esta catalizada por la enzima citrato sintasa.

2. Formación del isocitrato vía cis-aconiato La enzima aconitasa (aconiato hidratasa) cataliza la trasformación reversible del citrato en isocitrato. La aconitasa puede promover la adición reversible de agua al doble enlace del cis-aconiato, mediante dos vías: una que conduce al citrato y otra al isocitrato.

En la célula la reacción transcurre hacia la formación de productos gracias a la rapidez de consumo del isocitrato. 3. Oxidación del isocitrato a α-cetoglutarato y dioxido de carbono. La isocitrato deshidrogenasa cataliza la descarboxilación oxidativa de isocitrato, dando lugar a la formación del α-cetoglutarato. Hay dos formas diferentes de isocitrato deshidrogenasa, una de las cuales requiere NAD+ como aceptor de electrones, mientras que la otra requiere NADP+. Por lo demás, las reacciones globales sin idénticas.

4. Oxidación del α-cetoglucarato a succinil-CoA y dióxido de carbono Este paso es una descarboxilación oxidativa por la que el α-cetoglucarato se convierte en succinil-CoA y dióxido de carbono, por acción del complejo de la α-cetoglucarato deshidrogenada. EL NAD+ actúa como aceptor de electrones y el CoA es el trasportador del grupo succinilo. Es una reacción irreversible.

5. Conversión de succinil-CoA en succinato El succinil-CoA tiene un enlace tioéster con una energía libre estándar de hidrólisis altamente negativa. En el siguiente paso, la energía liberada en la rotura de este enlace se utiliza para promover la síntesis de un enlace fosfoanhídrico del GTP o del ATP con una carga energía libre neta de -2,9kJ/mol. En el proceso de forma succinato.

La enzima que cataliza esta reacción reversible se conoce como succinil-CoA sintetasa 6. Oxidación del succinato a fumarato. El succinato formado a partir del succinil-CoA se oxida a fumarato por la flavoproteína succinato deshidrogenasa

7. Hidratación del fumarato a malato La hidratación reversible del fumarato a L-malato está catalizada por la fumarasa (altamente específica).

8. Oxidación del malato a oxalacetato La l-malato deshidrogenasa ligada a NAD cataliza la oxidación del L-malato a oxalacetato. El equilibrio de esta reacción está muy desplazado a la izquierda en condiciones termodinámicas estándar, pero en células el oxalacetato es eliminado continuamente por la reacción de la citrato sintasa, lo que mantiene la concentración del oxalacetato extremadamente baja, lo que desplaza el equilibrio hacia la formación de productos. La energía de las oxidaciones del ciclo se conserva eficientemente. En la vuelta completa al ciclo del ácido cítrico un grupo acetilo de dos átomos de carbono entro al ciclo combinándose con el oxalacetato. Se generaron dos moléculas de dióxido de carbono, debido a la oxidación del isocitrato y del α-cetoglucarato. La energía liberada en estas oxidaciones se conservó reduciendo tres NAD+ y un FAD y la producción de un ATP o GTP. A pesar de que el ciclo del ácido cítrico en sí genera directamente sólo un ATP por vuelta, lo cuatro pasos de oxidación generan un gran flujo de electrones hacia la cadena respiratoria vía NADH y FADH2 y de este modo posibilita la formación de un gran número de moléculas de ATP durante la fosforilación oxidativa.

Regulación del ciclo de Krebs El primer punto de regulación es la reacción primera reacción, en donde partir del acetil-CoA se obtiene citrato. La enzima que participa de esta reacción es la citrato sintasa, y se encuentra inhibida por concentraciones elevadas de ATP, NADH y citrato. Este último es el producto de la reacción, e inhibe a la enzima por retroalimentación negativa. Es activada por concentraciones altas de NAD y ADP. El segundo punto de control se da con la enzima isocitrato deshidrogenasa, que participa de la tercera reacción (obtención del α-cetoglutarato a partir del isocianato). Esta inhibida por la concentración de ATP y activada por ADP y Ca2+. El último punto de control está en la reacción de obtención de succinil-CoA a partir del α-cetoglutarato, catalizada por la enzima α-cetoglutarato deshidrogenasa. Se inhibe por altas concentraciones de ATP, NADH y por retroalimentación con el producto de reacción....