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SEMINARIO 7: Metabolismo – Síntesis de la hemoglobina INTRODUCCIÓN La Hemoglobina es una proteína globular, que se encuentra en grandes cantidades dentro de los glóbulos rojos y es de vital importancia fisiológica, para el aporte normal de oxígeno a los tejidos. Varios son los genes que determinan su biosíntesis La hemoglobina es una proteína con estructura cuaternaria, es decir, está constituida por cuatro cadenas polipeptídicas : dos α y dos β (hemoglobina adulta- HbA); dos α y dos δ (forma minoritaria de hemoglobina adulta- HbA2- normal 2%); dos α y dos γ (hemoglobina fetal- HbF). La síntesis de hemoglobina comienza en los proeritroblastos y continúa incluso en el estadio de reticulocito de los eritrocitos. Luego, cuando los reticulocitos dejan la médula ósea y pasan al torrente sanguíneo, continúan formando mínimas cantidades de hemoglobina durante otro día más o menos hasta que se convierten en un eritrocito maduro. En el siguiente informe desarrollaremos las preguntas de metabolismo y absorción del hierro, efectos Bohr y Haldane y el metabolismo de la hemoglobina.

OBJETIVOS:   

Conocer la función de la ferritina en la síntesis de hemoglobina. Conocer el metabolismo de la hemoglobina. Conocer los tipos de hemoglobina y su función en nuestro organismo.

CUESTIONARIO:

1. ¿Cuál es la función de la transferrina? Es una glicoproteína de aproximadamente 80 kDa de peso molecular. Sintetizada en el hígado, que posee 2 dominios homólogos de unión para el hierro férrico (Fe3+). La absorción celular del hierro unido a la transferrina, depende de la expresión de sus receptores (IRP1 e IRP2). Esta proteína toma el hierro liberado por los macrófagos producto de la destrucción de los glóbulos rojos o el procedente de la mucosa intestinal, se ocupa de transportarlo y hacerlo disponible a todos los tejidos que lo requieren. La vida media normal de la molécula de transferrina es de 8 a 10 días, aunque el hierro que transporta tiene un ciclo más rápido, con un recambio de 60 a 90 minutos como promedio.

2. ¿Cuál es la función de la ferritina? El hierro que excede la capacidad de transporte intracelular es depositado como ferritina, de la cual una parte puede ser posteriormente liberada a la circulación. Cada molécula de ferritina puede contener hasta 4 500 átomos de hierro, aunque normalmente tiene alrededor de 2 500, almacenados como cristales de hidróxido fosfato férrico. Su estructura se caracteriza por dos subunidades distintas, la subunidad ácida del tipo H (heavy) y la ligeramente básica del tipo L (light). Las últimas son causales del depósito de hierro a largo plazo y aparecen principalmente en el hígado, el bazo y la médula ósea. La función fundamental de la ferritina es garantizar el depósito intracelular de hierro para su posterior utilización en la síntesis de las proteínas y enzimas. Este proceso implica la unión del hierro dentro de los canales de la cubierta proteica, seguido por la entrada y formación de un núcleo de hierro en el centro de la molécula. Una vez formado un pequeño núcleo de hierro sobre su superficie, puede ocurrir la oxidación de los restantes átomos del metal a medida que se incorporan.

La ferritina también juega un papel importante en otras condiciones como la inflamatoria, neurodegenerativa y en enfermedades malignas. Niveles elevados de ferritina se presentan en varias enfermedades asociadas a gran inflamación, de las que destacan la enfermedad de Still del adulto, el síndrome de activación de macrófagos, la sepsis y el choque séptico y el síndrome de anticuerpos antifosfolípido catastrófico.

3. ¿Cuál es la función de la hemosiderina? Junto con la ferritina, la hemosiderina constituye una de las principales formas de almacenamiento celular de hierro, sobre todo en aquellos lugares donde existe una acumulación excesiva del mismo. Se encuentra en forma de gránulos de color pardo, pardo amarillento o rojizo, en el interior de las células, especialmente en los histiocitos y en general en las células retículo endoteliales. La hemosiderina es un agregado molecular insoluble de hidróxido férrico, asociado a una proteína, probablemente apoferritina, es decir, la misma que forma parte de la ferritina, que es hidrosoluble e invisible a microscopía óptica. Una alteración causada por un anormal depósito de hierro en los tejidos da lugar a una patología, la hemosiderosis, que conduce a una pigmentación anormalmente excesiva, localizada o generalizada, ocasionada bien por una destrucción exagerada de glóbulos rojos o bien por una administración excesiva de hierro. La acumulación excesiva de hemosiderina en las células puede ocasionar ruptura de las mismas y salida del pigmento a los espacios intercelulares. La hemosiderina es insoluble en álcalis, pero es soluble en soluciones fuertemente ácidas, de tal modo que la fijación con soluciones acidas puede hacer desaparecer toda la hemosiderina del tejido. El formol aumenta la insolubilidad de la hemosiderina.

5. ¿Qué es el p50? El transporte de O2 es el producto del gasto cardíaco y de la cantidad de dicho gas contenido en la sangre. En la sangre más del 97% de las moléculas de O2 están ligadas de forma reversible con la hemoglobina, siendo la cantidad disuelta una fracción mínima del total, aunque sea la que determine la presión parcial del gas en la sangre. La mayoría del O2 va unido al hierro de la hemoglobina formando oxihemoglobina. La relación entre la PaO2 y la cantidad del mismo combinada con la hemoglobina viene descrita por la curva de disociación de la hemoglobina. Podemos observar que cuando la PaO2 baja de 60 mmHg la cantidad contenida por la sangre se reduce considerablemente, sin embargo, cuando la presión parcial está por encima de dicha cifra sólo se consigue pequeños incrementos del contenido de O2. Como medida de esta afinidad se utiliza la denominada p50 o cifra de PaO 2 necesaria para saturar la hemoglobina en un 50%. En condiciones normales, su valor oscila entre 26-28 torr. Si la curva se desplaza hacia la derecha, es decir, si la P50 aumenta, la afinidad de la hemoglobina para el oxígeno disminuye. El fenómeno contrario se produce si la curva de disociación se desplaza hacia la izquierda (P50 disminuye). La disminución del pH plasmático o el aumento de la PaCO2, de la concentración intraeritrocitaria de 2,3 difosfoglicerato (2,3-DPG) o de la temperatura provocan un incremento de la P50, con lo que disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y se facilita su liberación a los tejidos. La alcalosis, hipocapnia, hipotermia y/o disminución del 2,3-DPG tiene un efecto contrario.

6. ¿Qué es el efecto Bohr? La oxigenación de la Hb aumenta la acidez, o dicho de otra manera, la desoxigenación aumenta la basicidad porque la unión del oxigeno a la Hb implica la participación en el equilibrio del ion hidrógeno. Hb + 4O2 -------> Hb(O 2)4 + H+

La ecuación muestra como la forma R es mas ácida y que se disocian H cuando se pasa a la forma T. Cuando el CO2 llega al eritrocito se dan dos situaciones: la primera es que el CO2 reacciona con el H2O, reacción catalizada por la anhidrasa carbónica, produciendo H2CO3 en un 90%. La segunda es que el CO2 en un 7%, se une a la Hb generando carbaminoHb. El ácido carbónico pasa automáticamente a HCO3 - y H+. El H+ generado se incorpora a la desoxiHb, esto genera HbH+, proceso facilitado por el efecto Bohr (fig. 7). La Hb retiene 2H+ por cada molécula de O2 que pierde. El HCO3por su parte, difunde a través de la membrana eritrocitaria y en parte se intercambia con iones Cl- del plasma, mecanismo denominado desplazamiento del cloruro. Así se transporta la mayoría del CO2. El restante, se transporta como CO2 disuelto (5%) y como reacción del CO2 con los grupos amino de la Hb, donde se generan entre 1 y 2 equivalentes de H+. En los pulmones se da el proceso inverso, el oxigeno se une a la desoxiHb y los H+ se liberan. El HCO3 - que esta en sangre entra al eritrocito, y sale el Cl-. El H+ reacciona con el HCO3- y forma el ácido carbónico, este se desdobla en CO2 y H2O. El CO2 es exhalado y el agua sale a favor de gradiente, a medida que aumenta su concentración. Este fenómeno reversible que se da en el eritrocito, entre pulmón y tejidos es lo que se conoce como efecto Bohr.

7. ¿Qué es el efecto Haldane?

9. ¿Cómo es el metabolismo del hierro en el organismo? Debido a que el hierro es importante para la formación no sólo de la hemoglobina sino también de otros elementos esenciales del organismo (p. ej., mioglobina, citocromos, citocromo oxidasa, peroxidasa, catalasa), es importante conocer los medios mediante los cuales el organismo utiliza el hierro. La cantidad total de hierro en el organismo es de una media de 4-5 g, y el 65% está en forma de hemoglobina. Alrededor del 4% está en forma de mioglobina, el 1% de diversos compuestos del hemo que favorecen la oxidación intracelular, el 0,1% combinado con la proteína transferrina en el plasma sanguíneo y el 15-30% se almacena para su uso posterior, sobre todo en el sistema reticuloendotelial y en las células del parénquima hepático, sobre todo en forma de ferritina. Cuando el hierro se absorbe del intestino delgado, se combina inmediatamente en el plasma sanguíneo con una (3-globulina, la apotransferrina, para formar transferrina, que después se transporta al plasma. El hierro se une débilmente a la transferrina y, en consecuencia, puede liberarse en cualquier célula tisular en cualquier punto del cuerpo. El exceso de hierro en la sangre se deposita especialmente en los hepatocitos y menos en las células reticuloendoteliales de la médula ósea. En el citoplasma celular, el hierro se combina sobre todo con una proteína, la apoferritina, para formar ferritina. La apoferritina tiene un peso molecular de unos 460.000 y cantidades variables de hierro pueden combinarse en grupos de radicales de hierro con esta gran molécula; luego, la ferritina puede contener sólo una pequeña cantidad de hierro o una gran cantidad. Este hierro almacenado en forma de ferritina se llama hierro de depósito. Cantidades menores de hierro en la reserva están en una forma muy insoluble llamada hemosiderina. Esto es especialmente cierto cuando la

cantidad total de hierro del organismo es mayor de la que puede acomodar la reserva de apoferritina. La hemosiderina se acumula en las células en forma de grandes cúmulos que pueden observarse con microscopía en forma de partículas grandes. Por el contrario, las partículas de ferritina son tan pequeñas y están tan dispersas que sólo se pueden ver en el citoplasma celular mediante microscopía electrónica. Cuando la cantidad de hierro en el plasma se reduce mucho, parte del hierro de la reserva de la ferritina se libera fácilmente y se transporta en forma de transferrina en el plasma hasta las zonas del organismo donde se necesita. Una característica única de la molécula de transferrina es que se une fuertemente a receptores presentes en las membranas celulares de los eritroblastos en la médula ósea. Después, junto a su hierro unido, lo ingieren los eritroblastos mediante endocitosis. Allí la transferrina deja el hierro directamente en la mitocondria, donde se sintetiza el hemo. Cuando los eritrocitos han acabado su ciclo vital de unos 120 días y son destruidos, la hemoglobina liberada de las células es ingerida por las células monocitomacrofágicas. Allí se libera el hierro y se almacena sobre todo en la reserva de ferritina para usarla cuando sea necesario para la formación de hemoglobina nueva.

10. ¿Cuántos tip organismo? 

  

Hemoglobi na del adulto o hemoglobina normal, representa aproximadamente el 97% de la hemoglobina degradada en el adulto, formada por dos globinas alfa y dos globinas beta. Hemoglobina A2: Representa menos del 2,5% de la hemoglobina después del nacimiento, formada por dos globinas alfa y dos globinas delta. Hemoglobina F: Hemoglobina característica del feto. Oxihemoglobina: Representa la hemoglobina que se encuentra unida al oxígeno normalmente.

Otros tipos de hemoglobinas: hemoglobinopatías

1. 2. 3. 4. 5.

cir en el

Hemoglobinopatías estructurales. Síndromes talasémicos. Variantes de hemoglobina talasémica. Persistencia hereditaria de la HbF. Hemoglobinopatías adquiridas.

Hemoglobinopatías estructurales: La patología más conocida de este grupo es la hemoglobinopatía S, drepanocitosis o anemia de células falciformes. Se debe a la sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena β de la hemoglobina. Este cambio de aminoácidos lleva a la formación de Hb S, que es inestable. El acúmulo de polímeros de Hb S en el interior del hematíe y su posterior precipitación hacen que éste pierda elasticidad y que adquiera la forma característica de hoz. La clínica es variable desde formas asintomáticas (rasgo falciforme), hasta casos severos (homocigotos) y se caracteriza por síndrome anémico, fenómenos de oclusión vascular e infecciones de repetición por hipoesplenismo. Talasemias: Este grupo se diferencia del anterior en que la estructura de las cadenas de globina es normal, pero existe un defecto hereditario en la síntesis de algunas de ellas, ya sea en la transcripción, maduración o traducción de ARNm. Existen dos grandes grupos de talasemias en función del déficit de las cadenas de globina: α talasemia (déficit en las cadenas α) y β talasemia (déficit en las cadenas β). Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (HbF). Hallazgo muy poco frecuente que se caracteriza por la síntesis ininterrumpida de concentraciones alta de HbF en la edad adulta. No son detectables efectos nocivos, incluso cuando toda la hemoglobina producida es HbF.

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Hemoglobinopatías adquiridas A. Metahemoglobina: se genera por la oxidación del hierro del grupo hemo, pasando de estado ferroso a estado férrico. La metahemoglobina tiene una afinidad tan alta por el oxígeno que prácticamente no libera nada a los tejidos. Las concentraciones superiores al 50-60% suelen ser letales. Debe sospecharse en pacientes con hipoxia tisular, con coloración azulada-parda similar a la cianosis y con una pO2 suficientemente alta como para que la hemoglobina estuviera saturada por completo de oxigeno. B. Sulfohemoglobina: se produce cuando la hemoglobina se combina con ácido sulfhídrico (presente en algunos fármacos como sulfonamidas y acetanidil). Este complejo es ineficaz para el transporte de oxígeno presentando una afinidad 100 veces menor que la hemoglobina. C. Carboxihemoglobina: El CO tiene una afinidad por la hemoglobina unas 250 veces mayor que la del oxígeno. Cuando el CO se combina con la hemoglobina se forma carboxihemoglobina o COHb. Cuando se sospecha de intoxicación por CO resulta esencial alejar a la persona de la fuente productora del gas. Al exponer al afectado a una atmósfera con una concentración habitual de oxígeno, éste empieza a sustituir al CO de la hemoglobina, pero los niveles de COHb descienden muy lentamente (vida media entre 2 y 6.5 horas). Si se administra oxígeno al 100% la velocidad de recambio puede aumentar hasta cuatro veces.

Referencias Bibliográficas: -

GUYTON Y HALL. Fisiología médica. 12va edición. España: Elsevier. 2011.

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CONSTANZO, L. Fisiología. 5ta edición. España: Elsevier. 2014

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Ganong, W. Fisiología Médica 23° Ed. Manual Moderno 2010...