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10. Derivados del embrión trilaminar Cada una de las tres capas que se han diferenciado, ectodermo, mesodermo y endodermo; se van a diferenciar en determinados tejidos y van a dar lugar a órganos concretos. Como modelo se estudian las tres capas que se encuentran en el tronco del embrión, ya que la zona cefálica tiene un desarrollo independiente y mucho más complejo.

Derivados del ectodermo En el surco primitivo en regresión, las células que se encuentran a los lados formarán el epitelio superficial, y las que se encuentran en el centro darán lugar al neuroectodermo. A partir de este neuroectodermo se tiene que formar un tubo neural en el interior del organismo, y también se separarán unas células aisladas, la cresta neural. La organogénesis de inicia con la formación del tubo neural, paso de gástrula a nérula. El tubo neural se puede formar mediante dos estrategias: -

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Nerulación secundaria: menos común, aunque en muchos organismos se conserva en la zona caudal. El tubo neural se forma a partir de una masa sólida de células, que mediante cavitación forman un hueco en el centro. Nerulación primaria: el tubo se forma por invaginación y cierre de la capa de ectodermo superficial. Es la forma de nerulación más habitual.

La mayor parte del tubo neural se produce por nerulación primaria. En aquellos organismos con los dos tipos de nerulación los dos tubos se organizan para dar lugar a un solo tubo. La nerulación secundaria está muy relacionada con la formación de cola, en humanos es mínima. En la nerulación primaria la invaginación siempre va hacia abajo. Comienza con la formación de una placa neural central, alrededor de la cual se encuentra ectodermo lateral que está proliferando y empujando. Para que se forma es imprescindible la organización previa de la notocorda. Justo por encima de la notocorda las células adoptan la morfología en botella y comienzan a tensar la superficie, lo que junto con el empuje del ectodermo lateral produce que la placa se doble hacia abajo. Una vez producida la invaginación los dos extremos se tienen que fusionar para formar un tubo cerrado. Se organizan otros movimientos, unas bisagras dorsolaterales que acercan las crestas de los bordes hasta que se fusionan. El ectodermo continuará por fuera y el tubo quedará por dentro. Tras esta separación habrá unas células en la región apical del tubo que se sueltan, las células de la cresta neural. La liberación del tubo neural del ectodermo se produce por expresión diferencial de moléculas. En un principio todas tienen E-cadherina, pero cuando comienza la formación del tubo, las células que lo van a formar dejan de sintetizarla y comienzan a sintetizan N-cadherinas. Si la expresión de E-se continúa se bloquea la formación del tubo. La fusión del tubo sucede de forma diferente en los filos. En aves se produce como una cremallera, comienza a cerrarse de un punto concreto en adelante. En mamíferos el cierre se inicia en varios puntos y luego se cierra entre ellos. El tubo se cierra casi por completo, excepto en la parte encefálica y caudal, quedan un neuróporo anterior y uno posterior, que se cerrarán más adelante. Si se produce algún defecto en el cierre habrá malformaciones en el organismo. El cierre incorrecto del poro anterior causa anencefalia, en el poro posterior se produce la espina bífida. Estos defectos parecen estar ligados a factores genéticos, como en Sonic HH, genes Pax, gen openbrain. También pueden influir factores ambientales, deficiencias nutricionales como el colesterol o el ácido fólico.

Derivados del neuroectodermo Organización del sistema nervioso central a partir del tubo. Tres niveles de complejidad: -

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Neuroanatómico: el tubo se mantiene como tal en la parte de la médula pero en la parte encefálica se divide en partes con diferente morfología y tamaño. En la parte apical sufre una serie de plegamientos para formar el encéfalo y el interior se rellenará, solo quedarán huecos los ventrículos. Tejido: se organizan en sustancia gris, cuerpos de las neuronas, y sustancia blanca, conexiones mielínicas. En el encéfalo la sustancia gris se encuentra hacia fuera, en la médula hacia dentro. Células: tienen que formarse neuronas y células acompañantes.

Para que aparezca el tubo neural se necesita la notocorda, es el organizador primario, pero para organizar el sistema nervioso aparecen nuevos organizadores. En la región cefálica del tubo neural el organizador ítsimco se encarga de separar el cerebro anterior, prosencéfalo y mesencéfalo; del posterior, rombencéfalo. El prosencéfalo dará lugar al telencéfalo (corteza) y diencéfalo (tálamo), el mesencéfalo se conserva como tal y el rombencéfalo origina el metencéfalo (cerebelo) y mielencéfalo (bulbo raquídeo). Estas zonas se separan inicialmente por la síntesis diferencial de varias moléculas paracrinas: Otx-2 en la región anterior y Gbx-2 en la posterior. Tras este organizador aparecen otros organizadores que dividen el cerebro en sus diferentes partes. En la parte posterior del tubo neural se produce la organización de la medula, su organización antero-posterior esta inducida por distintos factores de crecimiento, principalmente FGF-8 y ácido retinoico, cuyas concentraciones siguen un gradiente opuesto. Las distintas combinaciones darán lugar a las regiones sacra, lumbar, torácica y cervical. Hasta ahora hemos estudiado el eje antero-posterior, ahora vamos a atender al eje dorso-ventral. La parte dorsal y ventral tiene una expresión diferencial de factores paracrinos, que organizan entre otras cosas las astas de la medula. Destacan el Sonic HH en la parte ventral y el BMP4 en la dorsal. Esto causa una gradación de las concentraciones, que darán lugar a distintos tipos celulares en la medula. El que inicia el proceso es el SonicHH sintetizado por la notocorda, que induce la organización de las células mas cercanas del tubo, se diferencian y comienzan a sintetizar SonicHH propio. Por otro lado, el ectodermo externo diferencia las células del tubo de su lado mediante BMP4, y estas también lo comienzan a sintetizar junto con otras moléculas de la familia de las TGF-β. A la par se están organizando los somitas a ambos lados del tubo neural, sintetizaran ácido retinoico que llegara a las células más ventrales. En este tiempo las células de la cresta neural se sueltan y comienzan a migrar hacia sus destinos donde darán ganglios periféricos, melanocitos… Se sueltan debido a una inducción dependiente del ectodermo, iniciada por el mismo BMP4. También influye el wnt-6, derivado de los somitas. Estas células pasan rápidamente de epitelial a mesenquimal, tienen que dejar de expresar cualquier molécula de unión celular y comenzar a migrar por el sustrato. Los tipos celulares que darán lugar dependen del ambiente que encuentren en su destino, por ejemplo en pollo: -

Región cefálica: darán lugar a estructuras de la cabeza, cartílago, dientes, hueso… Región torácica: somitas 1-3, dan lugar a componentes de la circulación coronaria, melanocitos, neuronas… Región torácica: somitas 7-28, pueden seguir dos direcciones según por donde migren, dan lugar a ganglios raquídeos o a melanocitos. Región sacra y vagal: somitas 3-7 y 28 en adelante, ganglios parasimpáticos del intestino.

Las células de la cresta pueden migrar de dos formas respecto a los somitas, lo que va a condicionar su diferenciación: -

Dorsolateral: por la parte de fuera del somita, siguiendo el ectodermo externo, formarán los melanocitos. Ventrolateral: migran a través de la parte anterior del somita, formarán los ganglios raquídeos y simpáticos.

Existen marcadores del camino que siguen estas células. En las vías por las que pasan hay proteínas inductoras de la migración: fibronectina, actina, proteoglicanos y trombospondina. Las células de la cresta neural reconocen sobre todo al trombospondina, para lo cual necesitan una integrina especial. Además en las zonas por las que no deben pasar hay proteínas inhibidoras de la migración, algunas integrinas y sobre todo las efrinas. La unión de las efrinas con su receptor inhibe la migración mediante una ruta de tirosinquinasa, que causa un bloqueo de su citoesqueleto.

Las zonas por las que pasan también expresan factores de atracción y estabilización, como el SCF. Son unas células que se mantienen bastante proliferantes y poco diferenciadas, por lo que ofrecen grandes oportunidades in vitro. Su diferenciación tiene lugar cuando llegan al lugar de destino, destinodependiente. Pero tampoco son posibles todas las transformaciones, son pluripotenciales pero no totipotenciales. Son más diversas las células de la cresta de cabeza, ya que si las trasplantamos al tronco dan derivados del tronco, pero si ponemos células del tronco en cabeza no son capaces de producir tejidos específicos como el cartílago. La pérdida de pluripotencialidad se realiza en diferentes estadios. Las células que van a dar lugar a ganglios raquídeos comienzan a sintetizar neurogenina de forma temprana durante la migración, lo que ya las predetermina. Algunas células tienen expresión diferencial de antígenos antes incluso de abandonar el tubo neural y comenzar a migrar.

Derivados del mesodermo El mesodermo es el más abundante y con mayor diversidad de tipos celulares. Tres porciones importantes, determinado por concentraciones variables de nogina y BMP-4: -

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Mesodermo precordal: por delante del nodo de Hensen, formará parte de la cabeza y va a su ritmo. Forma lo que queda del oído, huesos de la cabeza, dentina, músculos… Mesodermo cordal: forma la notocorda, inductor del tubo neural El resto: que se divide en o Paraxial: a ambos lados del eje, la notocorda. Forma los somitas, que darán las vértebras, costillas y músculos que tapizan la cavidad torácica. De él deriva también la dermis y las extremidades o Lateral: el de los extremos. Se distinguen dos tipos: ▪ Esplácnico: De él deriva todo el árbol vascular y partes del corazón, sistema linfoide y bazo. ▪ Somático: o parietal o Intermedio: en medio de los dos anteriores. Órganos genitales y excretores, y sus conductos relacionados: trompas, útero, uréteres…

El evento más importante que observamos es la formación de los somitas o somitogénesis, formaciones de células que surgen a ambos lados del tubo neural. Surgen cada cierto tiempo, y se desarrolla un número concreto, el cual depende de la especie y nos permite distinguir el momento en el desarrollo del embrión. En pollo hay 50, en ratón 65. Durante la somitogénesis, a partir de un cordón de mesodermo grueso, con una periodicidad concreta se separa un grupo de células, y tras esta separación los grupos comienzan a epitelizarse para independizarse más. Cada uno de ellos va especializándose y diferenciándose según el destino. La mayoría de ellos da lugar al sistema esquelético alrededor del tubo neural. Recordar que el FGF-8 y el acido retinoico que marcan en eje cefálico-caudal también colaboran en la diferenciación de los somitas. La separación se produce por una síntesis cíclica determinados genes. El tiempo lo marca el gen Hairy1, tiene una expresión dinámica, cada 90min en pollo. Comienza a expresarse en la parte caudal y va ascendiendo hasta la parte cefálica, como una onda, de forma que al final solo queda la expresión de ese gen en una pequeña banda, donde se va a producir el corte del somita. Hairy1 desencadena la expresión de otros genes, entre ellos Notch, que indica que hay que realizar el corte en esta zona. Hairy marca cuándo y notch dónde. Las células notch expresan de forma diferencial tipos de efrinas, que es lo que finalmente permite la separación del somita del resto de la masa celular. Estos somitas adquieren especificidad muy rápidamente, como demuestran unos experimentos de trasplante de somitas en pollo. Se puso un somita de la zona torácica en la zona que daría lugar al cuello, y se observó que el pollo desarrollaba costillas en el cuello. Esta especificidad es anteroposterior.

Los somitas se van multiplicando y aplanando, y en un momento dado se dividen en tres regiones, dando lugar a los tres tipos de mesodermo: -

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Esclerotomo: se encargan de la formación de cartílago y hueso. Es la zona mas cercana al tubo neural. Expresa Pax1 y 9 al ser inducido por el sonicHH que libera la notocorda. También pierden la expresión de N-cadherina y se vuelven mesenquimales. Miotomo: forma los músculos de las costillas, extremidades, abdomen y espalda. Tiene una región inducida por el tubo neural y otra por la epidermis y mesodermo lateral. En general la inducen niveles altos de Wnts y bajos de sonicHH, lo contrario que el esclerotomo. Dermatomo: se encarga de la dermis, es la zona más pegada al ectodermo. Está expuesto a Wnt1 y neurotrofina-3 procedente del tubo neural.

Los esclerotomos van a dar lugar a las costillas. La vertebra que se forma combina la parte anterior de un esclerotomo con la posterior del esclerotomo de al lado. Los axones de las neuronas atraviesan los somitas, dividiéndolos en dos. La vértebra se formará entre los haces de axones. (nos saltamos riñón) El mesodermo lateral se divide rápidamente en: -

Somatopelura: tiene continuidad con el ectodermo dorsal Esplacnopleura: tiene continuidad con el endodermo, es el que va a dar lugar a todos los vasos sanguíneos.

La formación del corazón y los grandes vasos se inicia por encima del endodermo y por debajo de la notocorda. Del mesodermo procede el endotelio de los vasos, el tejido conectivo y muscular lo aportan células de la cresta neural. De forma independiente en otras regiones del embrión el mesodermo lateral irá formando distintos vasos, que se van juntando hasta drenar en el corazón. El mesénquima lateral va formando grupos de células o hemangioblastos, que se diferencian en células endoteliales o angioblastos y células hematopoyéticas primitivas, o hemocitoblastos. La vasculogénesis es el proceso de formación de vasos sanguíneos a partir de islotes de células derivadas del mesodermo esplácnico, y solo sucede en el desarrollo. La angiogénesis es la proliferación y diferenciación de los vasos sanguíneos a partir de vasos preformados, también se puede producir en el individuo adulto. Modelos de generación: -

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Vasculogénesis: el lumen del vaso se puede formar por fusión de vesículas entre varias células o dentro de cada célula individualmente. En el primer caso la pared del vaso en un punto concreto estará formada por membranas de varias células, en el segundo caso de una sola célula. Angiogénesis: en el lugar donde se va a producir la ramificación las células endoteliales dejan de sintetizar la lamina basal, proliferan en esa dirección y vuelven a sintetizar lamina.

Como en cualquier proceso de diferenciación, las células tienen que ser competentes. La vasculogénesis se inicia al recibir FGF2, por lo que tiene que haber un receptor para él. Mas adelante son necesarios receptores de VEGF, para la organización del tejido. La angiotensina se necesita para organizar vasos de mayor calibre. En los capilares predomina la angiogénesis, ramificación de vasos para formar plexos capilares. Los vasos están determinados de forma temprana a ser venas o arterias, y estas no se mezclan con facilidad. Para conseguir que se junten formando los plexos son necesarios factores como PDGF y TGF-β. En el plexo capilar maduro los vasos arteriales en determinados puntos sintetizan los receptores de las efrinas del árbol venosos, para que se produzca una unión efectiva. La diferenciación se produce por Notch. El corazón se forma a partir de una placa de mesodermo que se sitúa en posición anterior, casi en la región cefálica. Se diferencia por BMP y FGF sintetizados por el endodermo. En un principio se forman dos vasos que se fusionan y posteriormente realizan un giro como en S, alternado la simetría. Tras este movimiento en el interior se producen una serie de fusiones hasta obtener el corazón de 4 cavidades. El latido comienza alrededor de la 4ª semana de gestación.

Derivados del endodermo Tiene dos derivados principales: el tubo digestivo y glándulas anexas, y el tronco respiratorio. Alrededor del tubo digestivo se va a estar organizando el mesodermo que dará lugar al musculo que lo acompaña, la diferenciación se realiza a la par. Se produce por una serie de inducciones, que son diferentes en cada región del tubo digerstivo y dan lugar a una expresión diferencial de genes. El gradiente inverso de FGF-4 y ácido retinoico intervienen sólo en el principio, y causarán la expresión de distintos genes Hox a lo largo del eje antero-posterior. La boca y el ano permanecen cerrados durante gran parte del desarrollo, por una superposición del ectodermo, que envuelve al endodermo. La membrana orofaríngea cierra el estomodeo y la membrana colacal el porctodeo. Posteriormente se eliminan las dos membranas. Debido a esto boca y ano están tapizados en gran parte por derivados del ectodermo. El hígado y el páncreas surgen como divertículos del tubo digestivo. Se forman a la vez y en un sitio muy próximo, pero tienen que diferenciarse mucho, por lo que hay mecanismos para que el desarrollo de uno no interfiera en

el del otro, son antagónicos. Comienzan a formarse por encima de los primordios del corazón, el hígado por la zona ventral y el páncreas por la dorsal. El hígado recibe el primer impulso por parte del mesodermo hepatocardiaco, a partir de factores FGF, y a la par se ve inhibido por factores de la notocorda. La segunda inducción procede también del mesodermo pero con distintos factores como HGF (factor de crecimiento hepático). La tercera inducción se produce a partir del endotelio del hígado ya formado, organiza los hepatocitos en los lobulillos característicos. Aunque su parte más importante es el epitelio, también tiene que añadirse el tejido conjuntivo y vasos. A la par hay que evitar que se forme una bolsa semejante en otras zonas, hay un bloqueo de esta inducción en la parte dorsal. El páncreas tiene un origen parcial dorsal y ventral, que luego se agrupan en una sola glándula en la región dorsal. Al contrario que con el hígado, el mesodermo hepatocardiaco inhibe la formación de páncreas, y es la notocorda la que estimula su formación en la zona dorsal mediante la secreción de FGF2 y activinas, además de represión de Sonic. La segunda inducción se produce por el mesénquima pancreático para las regiones exocrinas, utilizando folistatina; y los vasos sanguíneos para las regiones endocrinas, mediante neurogenina-3 y Pax-6/4.

En un determinado punto, a partir del tubo del endodermo a la altura de la futura faringe surge una vesícula que dará lugar al sistema respiratorio. Esta vesícula comienza a dividirse dicotómicamente para dar lugar a todo el árbol respiratorio. Posteriormente se separa completamente del tubo digestivo para formar la tráquea. El área de la faringe se desarrolla en una zona de gran complejidad, el futuro cuello. En sus proximidades se desarrollan unos arcos branquiales que darán lugar a distintos órganos: del primer par el oído medio, del segundo las amígdalas, del tercero el timo y del cuarto las parótidas. A la vez en esta zona el mesodermo está formando árbol vascular y somitas, el tubo neural está formando el rombencéfalo… La división de la vesícula tiene que formar tres ramas en un pulmón y dos en otra, debido a que el corazón ocupa espacio. El grado de ramificación dependerá de la matriz de mesénquima por el que se está moviendo, que tiene marcadores específicos allí donde tiene que volver a dividirse, como fibronectina o colágeno tipo I, II y IV. El árbol respiratorio no madura completamente hasta los 8 años de edad. En los infantes es bastante pobre, por ello son comunes problemas como alergias, asma…...