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GLUCONEOGÉNESIS Y SU REGULACIÓN Es la síntesis de glucosa a partir de precursores no carbohidratos, es decir, síntesis de azúcares a partir de no azúcares. Los principales precursores son lactato, aminoácidos, oxalacetato y glicerol. No se puede formar glucosa a partir de ácidos grasos porque se convierten en Acetil-CoA y los carbonos se pierden en forma de CO2 Ocurre en animales, plantas, hongos y microorganismos; es una ruta universal. La gluconeogénesis es la principal fuente de glucosa en ayuno para evitar un shock hipoglucémico. En humanos esta ruta tiene lugar mayoritariamente en el hígado pero también en los riñones. Comparte reacciones con la glucólisis con la excepción de las catalizadas por HK, PFK y PK (reacciones de no equilibrio). Como todo proceso anabólico requiere un aporte de energía.

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¿Por qué se necesita esta ruta? Los seres humanos consumimos sobre 160 gramos de glucosa al día proveniente en la alimentación, y el 75% de esa glucosa es utilizada por el cerebro. En nuestro organismo no existen grandes cantidades de reserva de glucosa, por lo que es necesaria esta ruta.

REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS CONVERSIÓN DEL PIRUVATO EN FOSFOENOLPIRUVATO Esta reacción no puede tener lugar por simple inversión de la reacción de la piruvato quinasa. Necesitamos dos enzimas para pasar de piruvato a fosfoenolpiruvato (2 de las reacciones anapleróticas que reponen los intermediarios del ciclo de Krebs), estas dos reacciones son exergónicas:  

Fosfoenol piruvato carboxilasa (necesita biotina). Ocurre en la mitocondria. Fosfoenol piruvato carboxiquinasa (PEPCK). Ocurre en el citosol.

¡RECUERDA! Para formar glucosa me hacen falta 2 piruvatos

RUTAS ALTERNATIVAS DE CONVERSIÓN DE PIRUVATO A PEP En función del precursor gluconeogénico (lactato o piruvato) predomina una ruta u otra. La importancia de las rutas está determinada por la disponibilidad de lactato y las necesidades citosólicas de NADH en la gluconeogénesis En primer lugar se transporta el piuvato desde el citosol hacia la mitocondria. A continuación, la piruvato carboxilasa convierte el piruvato en oxalocetato. Debido a que la membrana mitocondiral no tiene transportadores de oxalacetato, antes de ser exportado al citosol debe ser reducido a malato mediante la malato deshidrogenasa mitocondrial a expensas de NADH. El malato abandona la mitocondia vía un transportador específico de la membrana mitocondrial interna y en el citosol el malato se reoxida a oxalacetato. El oxalacetato se convierte entonces en PEP por la fosfoeno-piruvato carboxiquinasa. Cuando el precursor es el lactato, primero se debe transformar en piruvato, y esto se realiza por medio de la lactato deshidrogenasa. El piruvato se convierte en oxalocetato, dentro de la mitocondria, como ya se ha descrito anteriormente. En cambio este oxalocetato se convierte directamente en PEP mediante una isoenzima mitocondrial de la PEP carboxiquinasa. A continuación se transporta el PEP fuera de la mitocondria para seguir con las reacciones de la gluconeogenesis

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Balance de la conversió de piruvato a PEP

¿Cuántos enlaces fosfatos ricos en energía se gastan para convertir el piruvato en PEP? Se gastan dos enlaces

CONVERSIÓN DE FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATO EN FRUCTOSA 6P: FRUCTOSA BIFOSFATASA La FBPasa-1 promueve la hidrólisis prácticamente irreversible del fosfato en C-1, en este casos no la transferencia de grupo fosforilo al ADP.

CONVERSIÓN DE LA GLUCOSA 6P EN GLUCOSA: GLUCOSA 6 FOSFATASA Se necesitan 5 proteínas para transformar la G6P citosólica en glucosa libre. Varias proteínas del RE (retículo endoplasmático) juegan su papel en la generación de glucosa; T1 transporta la G6P al lumen del RE, mientras que T2 y T3 transportan Pi y glucosa de vuelta al citoplasma. La G6P se estabiliza gracias a una proteína que une Ca2+.

BALANCE DE LA GLUCONEOGÉNESIS

La gluconeogénesis no es el proceso inverso de la glucólisis ya que la célula tiene que gastar 6 enlaces fosfato ricos en energía, por lo tanto es caro energéticamente fabricar glucosa a partir de compuestos no carbohidratados. TEMA 7 GLUCONEOGÉNESIS Y SU REGULACIÓN

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INTEGRACIÓN DE LOS PRINCIPALES PRECURSORES GLUCONEOGÉNICOS En los seres humanos los órganos gluconeogénicos son el hígado y los riñones. Las células inmunes producen lactato, aspartato y glutamato que van al hígado para la gluconeogénesis. También interviene el tejido adiposo que produce glicerol mediante degradación de grasas.

CICLO DE CORI. Relaciona la glucólisis, gluconeogénesis y el metabolismo del glucógeno con el metabolismo del músculo y el hígado. El lactato sale a la sangre en dirección al hígado donde se transforma en glucosa y vuelve a la sangre en dirección al músculo. Cori fue la primera mujer en recibir el premio Nobel de Medicina y Fisiología. El lactato que se forma por la actividad muscular se convierte en glucosa en el hígado. Este ciclo desplaza al hígado parte de la carga metabólica del músculo activo.

GLUCONEOGÉNESIS DESDE GLICEROL El glicerol proviene de la hidrólisis de triacilglicéridos de los adipocitos que llegan al hígado dónde se transforma en glucosa mediante la siguiente vía: TEMA 7 GLUCONEOGÉNESIS Y SU REGULACIÓN

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GLUCONEOGÉNESIS DESDE ALANINA Y OTROS AMINOÁCIDOS Sistema de transporte del nitrógeno desde el músculo hasta el hígado. La alanina proviene de la transaminación del piruvato con glutamato lo que forma alanina y α-cetoglutarato. Cuando la alanina llega al hígado participa en una reacción semejante pero en sentido contrario produciendo piruvato y glutamato. El piruvato ya puede entrar en la ruta gluconeogénica. Durante un sprint las células musculares transforman el glucógeno en glucosa y la consumen inmediatamente, produciendo piruvato y lactato (porque no hay O2 suficiente). El lactato también va al hígado dónde se transforma en piruvato para transformarse en glucosa como la hace el glicerol, glucógeno y aa. El músculo cardiaco necesita un aporte continuo de glucosa y la consume siempre en condiciones aerobias.

GLUCONEOGÉNESIS DESDE PROPIONIL-CoA La gluconeogénesis desde proponil-CoA es especialmente relevante en rumiantes.

REGULACIÓN CORDINADA DE LA GLUCÓLISIS Y LA GLUCONEOGÉNESIS Para evitar trabajo innecesario es necesaria la regulación coordinada. La glucólisis y la gluconeogénesis comparten 7 enzimas que catalizan las reacciones reversibles de las rutas. En los tres pasos restantes, las reacciones directa e inversa están catalizadas por enzimas diferentes, siendo éstos los puntos de regulación de las dos rutas.

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1. Nivel celular. Necesidades energéticas. Se trata de una regulación alostérica: AMP, ADP, ATP, citrato, acetil-CoA La gluconeogénesis se regula a nivel de la PK, de la PEP carboxikinasa y de la fructosa 1,6biPasa mientras que la glucólisis dependía fundamentalmente de la necesidad energética, si hay mucho ATP se ralentiza la ruta a nivel de la PFK y si hay mucho AMP se acelera. 2. Nivel fisiológico. niveles de glucosa en sangre. Se trata de una regulación hormonal (insulina & glucagón) que se realiza a nivel:  Alostérico. Regulación glucólisis: - La hexoquinasa IV (glucoquinasa) tiene propiedades cinéticas relacionadas con su papel especial en el hígado: libera glucosa a la sangre cuando la glucosa sanguínea es baja y capta y metaboliza la glucosa cuando la glucosa sanguínea es elevada. - La PFK-1 se inhibe alostéricamente por el ATP y el citrato. En la mayoría de los tejidos de mamífero, hígado incluido, la PFK-1 se activa alostéricamente por la fructosa 2,6biP. - La piruvato quinasa se inhibe alostéricamente por el ATP y el isozima hepático es también inhibido por fosforilación dependiente de cAMP. Regulación gluconeogénesis: - Está regulada a nivel de la piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (que es activada por acetil-CoA) y de la FBPasa-1 (que es inhibida por la fructosa 2,6biP y por el AMP) Regulación coordinada: -

El acetil-CoA (originado en la glucólisis y en la β-oxidación) coordina los 2 metabolismos: o Activa piruvato carboxilasa (activa la gluconeogénesis) o Inhibe la PDH (inhibe la glucólisis)

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Para limitar el ciclado inútil entre la glucólisis y la gluconeogénesis, las dos rutas están bajo control alostérico recíproco que se consigue mayoritariamente por los efectos opuestos de la fructosa 2,6biP sobre la PFK1 y la FBPasa-1. La regulación de la F2,6biP en hígado como respuesta a las variantes de la [glucosa] en sangre: o PFK-2: fabrica la F2,6biP o FBPasa-2: elimina la F2,6biP Los niveles de glucosa en sangre regulan esta enzima que regula la glucólisis/gluconeogénesis.

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La xiulosa 5P o Xu 5P (intermediario de la ruta de las PPP) activa la fosfoproteína fosfatasa PP2A, que defosforila varias proteínas diana, entre

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ellas PFK-2 / FBPasa-2, inclinando el equilibrio hacia la captación de glucosa, síntesis de glucógeno y síntesis de lípidos en el hígado.

El nivel de fructosa 2,6bP es alto en el estado alimentado y bajo en ayuno. Durante el ayuno la inhibición de la PK por fosforilación es otro control importante.

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Conversión Molecular Covalente (CMC) Transcripción. Actúan en el núcleo regulando la expresión de genes específicos que codifican enzimas de las rutas glucolítica y gluconeogénica. La insulina y glucagón actúan de manera antagonista en la activación de estos factores de transcripción, con lo que activan e inhiben gran número de genes. La insulina está regulada a nivel de la transcripción por más de 150 genes Regulación del factor de transcripción ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein). Activa la transcripción de genes implicados en el metabolismo de glúcidos y grasas y así coordina la síntesis de algunos enzimas implicados en la síntesis de glúcidos y grasas. Se expresa en hígado, tejido adiposo y riñón. Genes activados por ChREBP: - Piruvato kinasa - Ácido graso sintasa - Acetil-CoA carboxilasa Regulación del factor de transcripción FOXO1. FOXO1 estimula la transcripción de los genes que codifican para PEPCK y G6Pasa (enzimas gluconeogénicos). La insulina inactiva a FOXO1 por lo que impide la gluconeogénesis:

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