7. Infeccion latente -Herpes Simplex PDF

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Clase de Salud e Infeccion...

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Infección latente: virus herpes simplex HSV Aparece y desaparece intermitentemente sin necesidad de nuevo contacto con el virus, puede ser con síntomas o sin síntomas. Estos virus tienen dos fases, una lítica y una infección latente. Generalidades: familia herpesviridae Subfamilias:  Alfa-herpesvirus: se caracteriza porque básicamente son de los viridae y tienen un periodo de vida corto y establece una infección latente en el ganglio sensorial o las neuronas. Hay 3 tipos de virus: o Herpesvirus Humano 1 (HSV-1) o Herpesvirus Humano 2(HSV-2) o Herpesvirus Humano 3 (Varicela, Herpes Zoster)  Betta- herpesvirus: tenemos 3 virus. Tiene un periodo de vida más largo, la infección es mucho más lenta. Son latentes en glándulas secretoras y a nivel del riñón. o Citomegalovirus (HCMV) o Herpesvirus Humano 6 (HSV-6) o Herpesvirus Humano 7 (HSV-7)  Gamma- herpesvirus: están los virus como o Virus Epstein barr (EBV) o Herpesvirus Humano 4 (HSV-4) o Varicela-zoster (VZV) o Herpesvirus Humano 8 (HSV-8) Lo interesante de estos virus es que ellos básicamente infectan células B y T, y establecen una infección latente en las células B

principalmente. Esta clasificación se ha hecho con base en el tipo de células que se establece la infección latente, el tipo de replicación que se lleva a cabo y también la organización y el tipo de genes que tiene el genoma. Tener presente: es un virus que está distribuido a nivel mundial, puede infectar tanto a hombre, reptiles, mamíferos y los tejidos susceptibles es la

mucosa oral o genital, piel, sistema respiratorio, células de la sangre y SNC. Tiene dos tipos de infección la latente y la infección productiva o lítica.  Herpes virus simplex 1 y 2: céls epiteliales, mucosa oral y genital, a nivel de enferemedad se relaciona a encefalitis.  Varicela zoster: ganglio epitelial del nervio sensorial, se relaciona con viruela.  Citomegalovirus: infectan neutrófilos y monocitos. Se relaciona con neumonía  Herpes virus humano 6: infectan linfocitos T y se relaciona a roséola.  Herpes virus humano 7: a linfocitos T. hasta el momento no se ha asignado a ningún tipo de enfermedad.  Epstein Baar: infecta linfocitos B. produce mononucleosis infecciosa y con linfomas.  Herpes virus humano 8: está asociado a sarcoma de Kaposi’s. De una u otra manera los 8 virus herpes que infectan al ser humano están relacionados con enfermedades. Los que se verán hoy no causan enfermedades muy graves. virus HVH1 HVH2 VZV CMV EBV

Contact o directo Si

aerosol

Perinatal

trasplante s

No

Si

No

Si

No

Si

No

Si Si si

Si No no

Si Si si

No Si si

Todos se transmiten por contacto directo. El único que también se transmite por aerosoles es VZV. Todos son perinatale. Y pueden ser trasplantables EPV y CMV. Epidemiologia: seroprevalencia No se conoce muy bien como esta distribuido este virus, sin embargo hay una gran variación por ejemplo en los casos de:  HVH-1 80-90% de la población en muchos países pueden estar infectados y hay una reactivación en estos individuos y ocurre en el 57%.  HVH-2 hay menos porcentaje de individuos infectados, más o menos 16%, entre los 15-49 años pero la reactivación es mayor, puede llegar a 89%. No se conoce a ciencia cierta porque hay una mayor prevalencia en uno que en otro. Colombia: casi no hay estudios, son muy pocos los que se conocen, se cree que > del 90% de la población está infectada pero no se sabe si es con el 1 o 2.

Bogotá: se hizo un estudio recientemente en el cual muestra que la prevalencia de lesiones herpéticas a nivel del labio se presenta en un 38,7% y la mayor prevalencia era en los estratos 1 y 2. Los factores responsables de que haya una reinfección son por fiebre y estrés. Se sabe actualmente que la seroprevalencia está relacionado con: el sexo, la edad, etnia o raza, la educación, estatus económico y varia de un país a otro. Tipos de infección por HVH 1. Localizada en piel, ojos y boca 2. Está asociado con encefalitis (sin involucrar piel, ojos o boca) con tasa de mortalidad del 15%. 3. Infección diseminada: básicamente a SNC, hígado, pulmón, piel, ojo, boca. La mortalidad es del 57% SNC La infección de SNC por VHS es de las infecciones más devastadoras del hombre. Encefalitis por VHS-1 es la causa más común de encefalitis fatal esporádica en niños mayores y adultos. Reactivación: se sabe que si hay una reactivación afecta lóbulo frontal, lóbulo temporal e hipocampus. Sobrevivientes: disminución de comportamiento, pérdida de memoria y cognitiva. Como se detecta: es muy complejo detectar a nivel sistémico, la única manera es aislando el virus o por medio de PCR Encefalitis en neonatos: por VHS-2. Infección de neonatos es una significante causa de morbilidad y muerte. Alzheimer esporádico: se dice que lo lleva el HSV-1 y CMV y bacterias. Peor no hay estudios contundentes que los relacionen. VIRUS Los herpes son de los virus más grandes que hay. Los 8 tipos que infectan al humano tienen una misma morfología y la partícula viral como tal es envuelta. Familia herpesviridae Es una familia con bastantes representantes patógenos humanos todos muy importantes y comunes, muchas personas puede tener tres o cuatro de estos virus haciendo latencia o resistencia dentro del organismo. Todos tienen algo en común y es que producen una infección que se inicia con un cuadro agudo que siempre se va a una latencia, donde se suspende la replicación y se reactiva en una frecuencia variable que puede ser sintomática o no. Todos ellos se comportan como

oportunistas. Algunos de ellos poseen capacidad oncogénica que pueden llevar al cáncer pero no el herpes simplex. Estructura: herpes simplex hsv Todos los de esta familia son en apariencia microscópica muy similares, tienen una envoltura y una capside y dentro de la capside una especie núcleo llamado core, no en todos los virus se puede distinguir la capside del core; también es característica de una capa entre la capside y la envoltura que se llama tegumento que es una barrera muy variable, que es uy exclusivo de esta familia virus. Genoma viral de cadena lineal, el core es como una proteína que envuelve luego está la capside que tienen una estructura icosaedrica luego seguiría el tegumento y la envoltura. ENVOLTURA: o la glicoproteína gp350/220, su tamaño varía dependiendo del virus, esta glicoproteína es esencial para la interacción con la célula blanco, hay estudios en los que se demuestra que no es una proteína fundamental y cuando hay mutaciones o deleciones en el gen que codifica para esta glicoproteína igualmente es infeccioso, sobre todo en células epiteliales y la única diferencia es que el signo replicativo es más lento. Es una bicapa lipídica, entre 10-12 glicoproteinas gB-gN. Glicoproteina G es quien permite diferenciar el HSV-1 y el HSV-2 (gG1 y gG2), ya que las demás son comunes y parecidas en ambos. Es la proteína más abundante en la membrana plasmática de una infección lítica. Genera anticuerpos neutralizantes. NUCLEOCAPSIDE: está compuesta por 162 capsomeros, es un dsDNA (DNA de doble cadena), el tamaño varía dependiendo del virus puede ir de 130 a 230 KB (kilobases) y el genoma tiene entre 80 y 100 genes que van a dar origen a proteínas. TEGUMENTO: tiene 20 proteínas diferentes, son proteínas globulares. Los herpes son los únicos virus que presentan esta estructura. Su función principal es almacenar proteínas y mRNAs implicados en la replicación. Entre las funciones de las proteínas del tegumento, además de contribuir en la replicación del genoma viral, esta: o Degrada mRNA celulares como proteínas que degradan mensajeros celulares que codifican proteínas de la respuesta inmune. Esta degradación se da por proteosoma. o Inhibir la expresión de genes celulares o Degradar proteínas celulares. Por medio de la ubiquitinación. o Participa en la replicación del genoma viral. CAPSIDE: tiene una sola capside con una estructura compleja de 5 proteínas

GENOMA: Molécula de DNA de doble cadena y lineal, que tiene un tamaño largo (150-154 Kbp). 90 de los genes con funciones conocidas y desconocidas, estos codifican para 84 proteínas. Es un virus muy complejo. La respuesta inmediata que se activa en el hospedero cuando hay una infección es la inflamación inmediata que se asocia con la respuesta innata. La mayoría de proteínas que degrada el virus son de la respuesta innata porque es la que se asocia a la inflamación primaria. El INF-1 es la principal molécula implicada en la respuesta antiviral. La vía que activa son los receptores tipo toll. Función del tegumento en la entrada y transporte Algunas de sus proteínas permiten la movilidad de la nucleocapside, desde el sitio de entrada hasta el complejo del polo nuclear y luego ya entra el genoma al núcleo. Cuando el genoma es depositado a nivel del núcleo se conservan proteínas del tegumento aun que van a facilitar la expresión del tipo de genes. CICLO DE REPLICACION DEL VIRUS 1. Adhesión del virus a la membrana celular: la proteína gB y gD del virion son importantes para el reconocimiento del receptor en la célula blanco, todavía no se sabe con seguridad cual es el receptor especifico. Cuando estas proteínas interactúan con el receptor celular de CD21, se forma un complejo de fusión, esto además de la glicoproteína B y D también utiliza la H y la E que son del virion, estas 4 glicoproteínas forman el complejo de fusión y por lo tanto el virus entra a la célula por fusión de membranas. Entrada a la célula Entra por fusión directa con la membrana celular, no hay endocitosis. El virus entra, y luego va al núcleo, sin envoltura pues esta se queda en la membrana plasmática. También puede entrar por endocitosis pero sobre todo por fusión de membranas. Si el virus entra por endocitosis, luego al interior del citoplasma debe haber fusión de membranas para que se libere la nuclocapside. 2. Transporte al núcleo: la núcleocapside y el tegumento van al polo del complejo nuclear a través de microtúbulos donde la capside va a

inyectar el genoma viral dentro del núcleo de la célula blanco. Cuando está en el núcleo se lleva a cabo la transcripción que se produce por la enzima RNA polimerasa 2, el genoma viral se vuelve circular y que se conoce como episoma. Antes de que entre a jugar la RNA polimerasa 2 la proteína que coordina todo el proceso de transcripción en la VP16. Esta proteína una vez hace su trabajo recluta otros factores de transcripción y luego entra la polimerasa 2 a transcribir el genoma viral. Función de las proteínas del tegumento: Vhs: proteína que apaga la síntesis de proteínas celulares, para que asi se comience la síntesis de proteinas virales. Vp16: esta viene con el virion y penetra el núcleo y va a permitir que a través del genoma circularizado se inicie la expresión de los genes virales. Sirve como estímulo para las proteínas inmediatas. Es la responsable de regular la metilación y la desmetilacion de la histona 3. La latencia no se da en cualquier célula, en unas se da una infección tipo autolimitada, lítica y en otras células si se desarrolla la latencia. 3. Transcripción y traducción de la información genética viral: se da en una forma muy arreglada y regular en tres etapas, cada una de estas activa un grupo de genes diferentes con funciones diferentes. a. Etapa inmediata temprana: activa proteínas que toman el control del ciclo celular y función celulares (2-4horas). b. Etapa temprana: tienen que ver con replicación del genoma viral (4-6 horas) c. Etapa tardía: tienen que ver con la síntesis de proteínas estructurales del virus(8-12 horas) Hay mRNA inmediatoso muy tempranos, tempranos y tardíos que intervienen es cada una de las etapas correspondientes. En la replicación que se da en la fase temprana se da un mecanismo de circulo rodante, la circularización del genoma facilita que la polimerasa que es de origen viral comience a producir copias (es importante recordar que este virus no trae la polimerasa sino que en la etapa temprana se sintetiza); se

producen como una cadena larga conectada en una sola molécula donde varios genomas están unidos, esta estructura toma el nombre de concatámeros y así se da de forma indefinida la replicación, que es muy rápida y eficiente, pero al ser una molécula larga luego se tienen que individualizar cada uno de los genomas. En la etapa tardía las proteínas de la capside cortan los concatameros en genomas individuales del tamaño apropiado para que se incorporen dentro de la partícula viral naciente. La función de los productos resurgentes muy tempranos regulan la expresión de los genes tempranos; y el producto de los genes tempranos tienen como producto regular entre otros los genes de los tardíos. El producto de los genes muy tempranos y tempranos es importantes en la patogénesis y en la replicación del genoma viral. El producto de los genes tardíos son proteínas estructurales. El ensamblaje del genoma se lleva a cabo a nivel del núcleo, luego el virus sale del núcleo, va al retículo plasmático, luego a Golgi y finalmente es exocitado al medio celular. Va a Golgi para llevar a cabo el proceso de glicosilacion. 4. Salida del núcleo: Luego el virus inmaduro gema de la membrana nuclear interna donde adquiere una primera envoltura, y después de la membrana nuclear externa donde adquiere una segunda envoltura del endosoma (no le entendí bien esa parte al profesor  habla muy enredado, tonto). 5. Salida de la célula: el virus se incluye dentro de una vesícula que le permite salir por VIA EXOCÍTICA con la cual no destruye la célula. La muerte celular puede darse por que la célula ya no produce proteínas importantes para su supervivencia. Dijimos que eran virus envueltos, sin embargo no se sabe si la envoltura el virus lo obtiene de la membrana nuclear o del retículo endoplasmatico. Organización del genoma Está conformado por secuencias únicas largas con UL y secuencias únicas cortas como QS y separadas estas QS. Varía el tamaño, existen 3 isoformas. El genoma se codifica con proteínas que tiene como función inhibir la apoptosis, simular

viroquinas y también proteínas que generan señales de transducción atreves de la célula. Etapas celulares afectadas o Transcripción de la célula hospedera o Splincing de mRNA o Síntesis de proteínas o Respuesta inmune Porque los virus necesita de toda la maquinaria para su propio beneficio y alteran al repsuesta inmune. El virus es dependiente de la transcripción pero no de la replicación porque igualmente es un genoma que tiene información que va a permitir la síntesis de diferentes enzimas como al sintetaza, enzimas implicadas en replicación y enzimas implicadas en traducciones post tradicionales. Patogénesis: herpes simplex 1 Lesiones a nivel de la mucosa oral, se forman un tipo de vesículas intraepiteliales, las vesículas sufren un proceso de ulceración. Y finalmente en cuestión de 2 semas las lesiones desaparecen y no queda ningún tipo de cicatriz Reactivación: las lesiones siempre van a aparecer en el mismo sitio donde aparecieron en una infección primaria.  Infección primaria: Se produce inicialmente en piel y/o mucosas, y allí el virus va a producir una infección muy lítica y destructiva y con una alta producción de partículas virales infecciosas. A partir de esa lesión inicial va haber invasión de fibras nerviosas, se va a dar una respuesta inflamatoria importante con signos y síntomas sistémicos como fiebre, malestar general que son indicativos que el sistema inmune y el organismo en general está comprometido. Patogénesis: Virus herpes simplex 2 o genital Formación de placa eritematosa al inicio Formación de vesículas, las cuales erosionan conforme se descama la epidermis. La erosión produce ulceraciones: costrosas o húmedas. Sanan en 2 a semanas sin cicatrización. Factores de riesgo: Bajos ingresos, grupo étnico, antecedentes de infecciones de transmisión sexual y un número elevado de relaciones sexuales.

Clínica Puede haber complicaciones sobre todo en niños inmunocomprometidos donde se asocian a encefalitis. Hvs y embarazo Primo infección antes de las 20 semanas: >tasa de aborto espontaneo, herpes congénito Primo infección próxima al parto: > riesgo de contagio fetal. Herpes neofatal (no es frecuente) y puede aumentar el riesgo de parto prematuro. Reactivación en el último semestre: 5% el riesgo es fatal. Hay que dar tratamiento. El contagio se da en el momento del parto sobre todo. Síntomas Varían de persona a persona (asintomáticos. Empiezan 20 días después de infección. El herpes genital, el primer brote es el mas severo. Picazón en la piel, comezón o hormigueo, insensibilidad, fatiga, fiebre, inflamación del nudo linfoide en el área del brote, dolor de cabeza. Ampollad: hay fluido en el lugar de la lesión. Ulceras Formación de costras o capas duras. Diagnóstico de laboratorio: 1. No siempre es necesario: diagnostico fácil por la característica de las lesiones 2. Detección directa: test de Tzanck: se raspa la base de las ulceras o lesiones con un pequeño bisturí se extiende la muestra y se utiliza un colorante, lo que se va a ver es células gigantes multinucleadas. Tiene una sensibilidad del 60-70% no permite distinguir entre herpes 1 y herpes 2 3. Aislamiento: en cultivo celular, no es muy utilizado. 4. Detección del genoma viral: PCR, es el método más utilizado permite distinguir entre el tipo de herpes. 5. Detección de anticuerpos: ELISA específicamente en la etapa de latencia. Se pueden dar reacciones cruzadas con excepción de la gG. En la fase de latencia se pueden buscar anticuerpos específicos para gG-1 o gG2. IgM en infección neonatal pero no se diferencia HSV-1 del HSV-2 TRATAMIENTO: Fármacos: Aciclovir, valaciclovir. Estos se pueden dar de varias formas. a) Episódico: durante la infección primaria o recurrencias (genital) b) Supresivo: en mujeres que es más complicado, se dan para prevención de recurrencias es un tratamiento permanente

c) Formas severas: inmuocomprometidos, encefalitis, neonatal, queratoconjuntivitis. VARICELA ZOSTER  Primoinfeccion: varicela  Reactivación: herpes zoster.  Altamente contagioso  Transmisión persona-persona  5-6 días primera viremia: pulmón, hígado, páncreas  12 días 2da viremia: exantema: multiplicación de células epidérmicaslesiones vesiculares  Inmunidad humoral y celular bloquean la viremia y controla la infección durante la infección lítica. Se sabe que este virus entra como infección latente pero no se conoce nada más de ahí. Complicaciones: Sobreinfección bacteriana: piel por stphylococcus Neumonía por acción directa de VVZ Por mecanismo inmune: cerebelitis por encefalitis. CITOMEGALOVIRUS (CMV)  Se transmite por contacto directo por secreciones: saliva, orina, lágrimas y semen.  >transmisión sexual y perinatal  Enfermedad grave en inmunodeprimidos  Es importante en trasplantes  Infección viral muy importante de la población  Causa frecuente de morbimortalidad  40-70% de los recién nacidos sintomáticos al nacimiento, presentan: o Perdida visual (coriorretinitis, atrofia óptica) o Retardo mental o Pérdida auditiva neurosensorial o Parálisis cerebral o Retardo en el desarrollo CMV en inmunodeprimidos Sida: inmunosupresión severa: CD4+...