AIEs - resumo sobre anti-inflamatórios esteroidais PDF

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resumo sobre anti-inflamatórios esteroidais...

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Anti-inflamatórios esteroidais

As glândulas adrenais são responsáveis, em sua porção cortical, pela produção dos hormônios esteroides, sintetizados a partir do colesterol. Esses hormônios também são chamados de corticosteroides ou corticoides, e podem ser classificados como: glicocorticoides, mineralocorticoides, hormônios sexuais e catecolaminas. Os glicocorticoides, que atuam primariamente no metabolismo das proteínas, carboidratos e lipídeos. Os mineralocorticoides, que atuam primariamente no transporte de eletrólitos e na distribuição de água nos tecidos. Os androgênios ou estrogênios (hormônios sexuais), que atuam primariamente sobre as características sexuais secundárias em seus órgãos alvos específicos.

FISIOLOGIA DOS ESTEROIDES ADRENAIS O principal estimulo para secreção de corticosteroides é o hormônio adrenocorticotrófico ACTH ou corticotropina, produzidos na adeno-hipófise. A secreção de ACTH é regulada parcialmente pelo hormônio liberador de corticotropina (CRH) de origem hipotalâmica e parcialmente pelas concentrações sanguíneas de glicocorticoides. A secreção de CRH é controlado pelos níveis de glicocorticoides, por estimulo do SNC e em menor extensão pelos níveis de ACTH. Fatores psicológicos, assim como alterações ambientais, podem estimular a secreção de CRH. De forma diferente, os mineralocorticoides não sofrem influências da secreção do eixo hipotalâmico hipofisário (CRHACTH), sendo sua liberação dependente da atuação do sistema renina angiotensina. O colesterol é um intermediário obrigatório na síntese de corticosteroides, fornecendo o seu núcleo básico, o ciclopentanoperidrofenantreno. Embora o córtex adrenal possa sintetizá-lo a partir de acetato, a grande maioria (60 a 80%) do colesterol deriva de fontes exógenas. O colesterol é um intermediário obrigatório na síntese de corticosteroides, fornecendo o seu núcleo básico, o ciclopentanoperidrofenantreno. Embora o córtex adrenal possa sintetizá-lo a partir de acetato, a grande maioria (60 a 80%) do colesterol deriva de fontes exógenas.

MECANISMO DE AÇÃO Os glicocorticoides podem ter atuação genômica ou não genômica. Os efeitos genômicos dos glicocorticoides se iniciam com a interação com um receptor citoplasmático de glicocorticoide (GR), pertencente à chamada superfamília dos receptores nucleares. Os GRs apresentam duas variantes principais, alfa (GRα) e beta (GRβ). A variante GRα está envolvida na maioria das ações dos corticosteroides. A variante GRβ não se liga diretamente aos hormônios, mas tem um efeito inibitório sobre o GRα, podendo estar relacionada à resistência aos glicocorticoides e às doenças autoimunes e inflamatórias. Quando em repouso, a localização dos GRs é citoplasmática. Após a sua ligação ao glicocorticoide (GC), o complexo GC/GR se transloca para o interior do núcleo, sofrendo

alterações conformacionais, tornando-se “ativado”, expondo assim um domínio de ligação com o ácido desoxirribonucleico (DNA). Na dependência do local de ligação do DNA responsivo ao esteroide (denominado GRE) pode haver uma resposta de incremento (GRE positivo) ou de inibição (GRE negativo) à transcrição gênica. A ativação do GRE positivo, denominada transativação, leva à expressão de proteínas relacionadas à maioria dos efeitos colaterais dos GCs, ao passo que a ativação do GRE negativo leva à inibição dos denominados genes inflamatórios, responsáveis pela produção das interleucinas 1 e 2 (IL1 e IL2), além dos genes da secreção de pró-opiomelanocortrofina (POMC), de prolactina e da α fetoproteína. Também, os glicocorticoides podem interagir com a proteína ativadora 1 (AP1), que está envolvida com a indução de vários genes, como de interleucinas próinflamatórias e da enzima ciclo- oxigenase (COX). Os corticosteroides exercem seu efeito anti-inflamatório e imunossupressor através da indução da expressão gênica de lipocortina nos macrófagos, endotélio e fibroblastos, essa proteína inibe a fosfolipase A2 resultando na redução da expressão de prostaglandinas, leucotrienos e fator de ativação plaquetária.

BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO A biotransformação dos glicocorticoides se dá principalmente pelo fígado, onde eles sofrem processos de oxidação, redução, hidroxilação e conjugação, sendo inativados em sua maioria, embora alguns, como a cortisona e a prednisona, usem as vias metabólicas hepáticas para se tornarem ativos, através do processo de redução. O fígado é responsável por pelo menos 70% do metabolismo dos corticosteroides. Locais extra hepáticos também podem biotransformar os esteroides, como o tecido renal. Fatores hormonais, obesidade, idade, doenças intercorrentes e uso concomitante de outros medicamentos interferem na biotransformação dos glicocorticoides. Uma vez transformados em compostos hidrossolúveis, são, na sua maioria, excretados por via renal. Parte dos corticosteroides metabolizados é adicionada à bile e excretada pela rota intestinal.

EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO E IMUNOSUPRESSOR A principal indicação terapêutica dos glicocorticoides deve-se aos seus potentes efeitos antiinflamatórios e imunossupressores. Eles são capazes de bloquear desde as manifestações mais precoces do processo inflamatório, como dor, calor e rubor, até as mais tardias como reparação e proliferação tecidual. Os esteroides anti-inflamatórios afetam todos os tipos de resposta inflamatória, sejam elas suscitadas por patógenos invasores, estímulo físico ou químico, ou por uma reação imunológica inapropriada, como por exemplo, as hipersensibilidades e as doenças autoimunes. No processo inflamatório, sua atuação se dá por meio da atuação no metabolismo dos mediadores imunoestimulantes e pró-inflamatórios. Assim, um dos mais importantes efeitos se dá pela inibição do fator de transcrição nuclear NFκB, que aumenta a transcrição de genes de citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento, moléculas de adesão celular, fatores de

complemento, imunorreceptores e enzimas importantes no processo inflamatório, como a ciclooxigenase 2 (COX2). A síndrome de Cushing caracteriza-se por inúmeros sinais como aumento da pressão arterial, dificuldade de cicatrização, elevação da glicemia, aumento da pressão arterial, catarata, face em forma arredondada e bochechas vermelhas, obesidade, aumento do apetite, aumento da gordura abdominal, acúmulo de gordura no dorso (corcova de búfalo), risco de osteoporose, necrose avascular do fêmur, equimoses e estrias, adelgamento da pele, braços e pernas finas (atrofia muscular), aumento de suscetibilidade a infecções e quadro de euforia alternado com depressão e psicoses. O complexo GCGR inibe diretamente o NFκB via interação proteína-proteína, bem como aumenta a expressão de um fator inibitório do NFκB, o IkBα. Também no metabolismo do ácido araquidônico, caracterizado por uma série de eventos desencadeados a partir de uma lesão na membrana celular e cujos produtos finais desta cascata são as prostaglandinas do grupo 2 (PG2), os leucotrienos e os tromboxanos, os glicocorticoides agem de forma a inibir a ação de enzimas chave como a fosfolipase A2 e a clicoxigenase. No caso da fosfolipase A2, a sua inibição se dá tanto pelo bloqueio da transcrição gênica para a sua síntese, como pelo estímulo à produção de uma proteína, a lipomodulina1, a qual inibe a atividade da fosfolipase A2. Também a clicoxigenase tem a sua expressão genética comprometida de maneira tônica.

EFEITOS METABÓLICOS GERAIS Os hormônios glicocorticoides são agentes hiperglicemiantes, obtendo este efeito por meio de: inibição da captação e da utilização periférica da glicose (antagonizando a ação da insulina) ; E promoção da gliconeogênese, a partir de aminoácidos e ácidos graxos livres. Também incrementam a síntese de glicogênio hepático. Além destes efeitos sobre os carboidratos, interferem no metabolismo proteico, aumentando o catabolismo e diminuindo a síntese de proteínas. O cortisol e alguns glicocorticoides sintéticos, em concentrações farmacológicas, podem apresentar alguns efeitos mineralocorticoides, promovendo retenção de sódio, excreção de potássio e expansão do volume extracelular. A corticoideterapia também incrementa a diurese por aumento da taxa de filtração glomerular, pela inibição dos efeitos do hormônio antidiurético (ADH) nos túbulos distais e ductos coletores renais, além de apresentar efeito inibitório na expressão gênica do ADH (via feedback negativo). O metabolismo do cálcio também é afetado pelos esteroides adrenais, pelo aumento da excreção urinária, causado pela diminuição da reabsorção renal, com consequente hipercalciúria. A absorção intestinal de cálcio também é diminuída.

EFEITOS COLATERAIS

Os efeitos adversos dos corticosteroides estão relacionados com sua ação sobre diversos processos fisiológicos. Os efeitos indesejáveis relacionados à interrupção abrupta da terapia com glicocorticoides são insuficiência da suprarrenal decorrente da supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra- renal. Dessa forma, recomenda-se a interrupção do corticosteroide de forma gradual da dose até sua total retirada. O uso contínuo de altas doses de corticosteroides resulta em complicações sistêmicas, insuficiência da glândula suprarrenal e síndrome iatrogênica de Cushing, que decorre da exposição de corticosteroide na circulação sanguínea por excesso do fármaco. Essa síndrome também resulta por aumento na secreção de ACTH ou elevação na produção adrenal. -

A síndrome de Cushing caracteriza-se por inúmeros sinais como aumento da pressão arterial, dificuldade de cicatrização, elevação da glicemia, aumento da pressão arterial, catarata, face em forma arredondada e bochechas vermelhas, obesidade, aumento do apetite, aumento da gordura abdominal, acúmulo de gordura no dorso (corcova de búfalo), risco de osteoporose, necrose avascular do fêmur, equimoses e estrias, adelgamento da pele, braços e pernas finas (atrofia muscular), aumento de suscetibilidade a infecções e quadro de euforia alternado com depressão e psicoses.

INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS E POSOLOGIA A principal indicação para os glicocorticoides é a terapia de reposição para os casos clínicos de insuficiência adrenal, isto é, nas situações de hipoadrenocorticismo. Entretanto, a grande maioria dos casos de uso de glicocorticoides é dirigida para fins anti-inflamatórios e imunossupressores. As situações que necessitam dos glicocorticoides para tais fins são inúmeras e as decisões que leva m ao seu uso devem levar em conta o equilíbrio entre os efeitos benéficos do medica mento e os seus consequentes efeitos colaterais. Pelo menos seis princípios terapêuticos devem ser considerados quando da glicocorticoidoterapia: -

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A dose adequada para um determinado paciente deve ser ajustada em base de tentativas e erros e, no caso de se tratar de tratamento a longo prazo, a dose ideal deve ser ajustada periodicamente; Uma única dose de um corticosteroide com ação rápida, mesmo que em concentrações elevadas, é virtualmente desprovida de efeitos colaterais; Na opção por poucos dias de corticoidoterapia de efeito rápido, em doses baixas a moderadas, o aparecimento de e feitos indesejáveis é improvável, desde que não existam contraindicações; Quando a terapia com glicocorticoides é prolongada para s emanas a meses, a administração do medicamento em doses acima das necessidades fisiológicas aumenta a incidência de manifestações colaterais; Com exceção dos casos de insuficiência adrenal, em que há necessidade do uso de glicocorticoides, as demais aplicações dos esteroides são de natureza sintomática, não atuando sobre a causa da doença e, portanto, não levando à cura;

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A interrupção abrupta da medicação em casos de terapia crônica e em altas doses leva ao aparecimento de sintomas clínicos de privação, isto é, a uma situação de hipoadrenocorticismo.

TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Os glicocorticoides podem ser usados como coadjuvante nas quimioterapias em virtude de seu efeito citotóxico, além de diminuírem o edema, o processo inflamatório e estimularem o apetite. Os glicocorticoides podem também diminuir as náuseas, minimizar o vômito e atenuar a dor oncológica. No tecido linfoide, seu efeito de promoção de apoptose é evidente nas células cancerosas, sendo um coadjuvante muito utilizado na quimioterapia dos linfomas. Também podem ser utilizados para o controle glicêmico nos insulinomas e na hipercalcemia por malignidade. A prednisolona oral, em doses que variam de 0,5 a 1 mg/kg e a 2 mg/kg (linfomas), é o medicamento mais uti lizado....