Farmacologia VI - AIES - anti-inflamatórios esteroidais PDF

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anti-inflamatórios esteroidais...

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AIES (Anti-inflamatórios Esteroidais) Também conhecidos como corticoide ou glicocorticoides, são hormônios produzidos endogenamente pela suprarrenal, como mineralocorticoides (aldosterona), esteroides sexuais (testosterona) e glicocorticoides (principal: cortisol). Para entender um pouco a ação desses hormônios, é fácil lembrar que o cortisol está diretamente envolvido com o ciclo circadiano. Ele tem seu pico no organismo às 6 horas de manhã o que está intrinsicamente relacionado com infarto agudo do miocárdio (fulminantes) muito comuns por volta desse horário. Outro bom exemplo é quando estamos gripados: a tendência é que acordemos dispostos, acreditando estarmos melhorando, mas no final do dia os sintomas voltam; isso pois há baixos níveis de cortisol no corpo ao final do dia. É importante conhecer os glicocorticoides endógenos pois eles possuem estruturas químicas semelhantes entre si. Por causa disso, fármacos acabam se ligando a outras estruturas além das farmacologicamente desejadas, quando em uso crônico, causando efeitos adversos, como: aumento de peso/ inchaço por retenção de sódio ao fármaco ligar-se inespecificamente no receptor da aldosterona ou infertilidade/ ginecomastia em homens por ligação inespecífica no receptor de testosterona. Esta lição ao receptor de testosterona pode também desenvolver a síndrome de Addison (diminuição do corticoide) ou Cushing (aumento de corticoide) que podem ocorrer por alteração fisiológica do funcionamento da adrenal, mas o principal motivo é iatrogenia (erro na prescrição de glicocorticoide). Mecanismo de Ação Atuam indiretamente inibindo a síntese de fosfolipase A2, quebrando toda cascata de inflamação. Glicocorticoides ligam-se a receptor nuclear, ou seja, são altamente lipossolúveis, pois precisam atravessar a membrana celular para alcançar a membrana do núcleo. Nos receptores nucleares, atuam promovendo alteração na síntese de proteínas. O mecanismo pelo qual ele inibe a síntese de fosfolipase A2, ocorre por aumento da síntese das lipoxinas, substancia responsável por regular a síntese de fosfolipase A2. Com o aumento das lipoxinas, há diminuição de fosfolipase A2. Enquanto os AINES agiam na COX-2, os AIES vão atuar mais acima. Assim, impede o desprendimento de ácido araquidônico em grande quantidade da membrana celular pro interior dessa célula. Com menos ácido araquidônico para o interior da célula, a COX-2 nem chega a ser induzida, enquanto a COX-1 continua produzindo as prostaglandinas citoprotetoras normalmente. Assim, não há alteração no sistema digestório e nem no sistema renal (pois a COX-1 não é bloqueada), mas por bloquear um ponto acima (bloqueio inespecífico) na cascata de inflamação, a quantidade de reações adversas tende a ser maior. Entretanto, isso faz com que sejam potentes anti-inflamatórios. Indicações As reações adversas são várias e graves, ocorrendo geralmente quando o fármaco é utilizado em doses altas ou em terapia crônica: diabetes, osteoporose, hipertensão, catarata. - Processos inflamatórios: potente atividade anti-inflamatória. Uso em artrites, principalmente artrite reumatoide. Nesta o corticoide é excelente, pois além de combater a doença autoimune, combate a resposta inflamatória. - Transplantes e enxertos: uso crônico, mas em doses baixas, pois possui ação imunossupressora para evitar a rejeição do órgão implantado ou tecido enxertado. - Maturação sistema pulmonar de prematuros: o corticoide utilizado é a betametasona. Não adianta ser administrada no momento do parto. É utilizada quando o médico prevê que a mãe possui um risco de desenvolver um parto prematuro (por exemplo em hipertensão gestacional; em casos de diabetes gestacional dificilmente é receitado betametasona, pois é uma droga que faz hiperglicemia), iniciando o tratamento com 34 ou 35 semanas. A betametasona estimula a produção da fosfatidilcolina que é o principal fosfolipídio do surfactante, aumento a produção do surfactante (evitando a Síndrome da Angustia Respiratória Neonatal). - Edema cerebral: retém sódio por ligação inespecífica com a aldosterona. A dexametasona (Decadron®) é um dos únicos corticoides que a incidência de ligar-se ao receptor da aldosterona é baixa, dificilmente causando esse edema, e é utilizado não para reduzir o edema, mas sim para resolver a resposta inflamatória que é criada no SN ao redor do edema. - Processos alérgicos: na verdade é preferível tratar com anti-histamínico H1 (por possuir menos efeitos adversos), mas caso ele não resolva, usa-se corticoide. - Doenças autoimunes: Lúpus, Miastenia, Artrite Reumatoide; atua na diminuição da diferenciação dos LyB em plasmócitos, diminuído a formação de auto anticorpos. Pode ser usado cronicamente em doses baixas. - Terapia de reposição na síndrome de Addison: glândula adrenal deixa de produzir o cortisol endógeno. Pode desenvolver ainda a Addison iatrogênica, ou seja, por uso crônico do fármaco por prescrição errônea (na verdade é muito mais por auto medicação que “erro médico”). Outro fator importante é o desmame do fármaco que deve ser realizado, pois a adrenal parou de produzir corticoide com o uso do fármaco (durante o uso da droga havia corticoide no sangue, sinalizando para a adrenal que não era necessário produzir mais). Se faz por diminuição progressiva da posologia (exemplo: primeiros dois meses administra-se metade da dose, no outro mês metade da metade e assim por diante). Caso não faça esse desmame, desenvolve síndrome de Addison. A terapia de reposição da síndrome de Addison é feita por pequenas doses de corticoides apenas para repor aquilo que o organismo não produz mais, geralmente usa-se hidrocortisona. Os Glicocorticoides – Vêm nas mais diversas vias e formas farmacêuticas, com o objetivo de promover ações locais e baixas reações adversas sistêmicas. Estar atento para usos crônicos, mesmo que dentro do índice farmacêutico, e também a doses muito altas, como por exemplo em uma crise de artrite reumatóide quando se usa 80mg/dia de prednisona por até três meses (esse período não é tão prolongado, o problema está na dose que é elevada demais). Prednisona tem uma potência anti-inflamatória muito maior do que a hidrocortisona, isso é estabelecido comparando-se com o cortisol endógeno (p.ex.: hidrocortisona é 7 vezes mais potente do que o cortisol, a prednisona é 20 vezes maior, a metilprednisolona é 37). Essa relação é importante pois ajuda na prescrição das doses corretas de acordo com o efeito que desejar (para efeitos imunossuspressores as doses são mais baixas do que para anti-inflamatórios). Coloquei apenas o que a professora falou, primeiro porque não achei um capítulo sobre AIE no livro e teria que achar cada remédio perdido, e outra que dessa forma fica mais específico o que temos que saber, e qual dar enfoque.

• Hidrocortisona: tem potência anti-inflamatória moderada; sua principal indicação compreende a terapia da reposição da síndrome de Addison (pequenas doses, simplesmente para repor o que a adrenal do paciente não produz mais). Pode ser administrada por via oral, intramuscular, endovenosa, tópica, várias formas farmacêuticas. • Cortisona: em alguns locais são relatadas como sinônimo de hidrocortisona, mas na literatura farmacológica, cortisona é usado para se referir a qualquer corticoide, pois remete ao corticoide endógeno é que o cortisol. • Prednisona: junto com a prednisolona são os principais para uso oral. Além disso ela também é disponível por via retal (para distúrbios inflamatórios intestinais) e intramuscular. A via oral, apesar de ser a mais usada, as vezes apresenta uma biodisponibilidade mais baixa, isso porque mesmo que pela via retal chegue a ter efeitos sistêmicos também, é pela oral que fica suscetível a sofrer metabolização de primeira passagem. • Prednisolona: é pró-fármaco da prednisona, e é basicamente usada na pediatria, onde vem como solução oral (líquida, facilitanto a exatidão da dose) para tratamento de processos inflamatórios, reações alérgicas (quando o anti-histamínico H1 não resolve). • Metilprednisolona: principalmente na forma parenteral (endovenosa, intramuscular ou intra-articular), usada para tratamento das crises gotosas. • Triancinolona: uso tópico; é altamente tóxica, portanto deve-se tomar extremo cuidado com a dosagem, e mesmo tópica ela pode ter absorção sistêmica, porque medicamentos em forma de gel/pomada geralmente tem uma lipossolubilidade muito alta para poder penetrar nos fosfolipídios de membrana, podendo assim, dependendo da dose, chegar na corrente sanguínea. Desenvolveu-se também a forma farmacêutica inalatória da triancinolona, para tratamento da asma, em uso crônico (de 6 meses a 2 anos), diminuindo a inflamação do epitélio pulmonar, dessa forma diminui-se o número de crises e suas intensidades. Antigamente esse uso crônico era apenas deito via oral, o que elevava os efeitos sistêmicos. Hoje o medicamento que é inalatório age basicamente no epitélio pulmonar porque suas moléculas são maiores e não conseguem penetrar no alvéolo e raramente chega a corrente sanguínea. • Dexametasona: disponível em via oral, endovenosa, intramuscular. Sim, só falou isso. • Betametasona: não é administrada nunca via endovenosa, a via parenteral utilizada é a intramuscular profunda. Além desta, é disponível via oral e tópica (Quadriderm®, Nebacetin®, e várias outras pomadas de uso corriqueiro). • Beclometasona: desenvolvida via inalatória para tratamento da asma. Atualmente surgem mais fármacos desse tipo com esse intuito. •» Budesonida: também inalatório para asma. Porém sua forma farmacêutica via oral é usada no tratamento de doença de Crohn (condição inflamatória intestinal). Este uso é permitido porque a budesonida sofre uma ampla metabolização de primeira passagem (10% apenass fica ativo na corrente sanguínea, o resto é eliminado na urina) de maneira que seus efeitos colaterais sistêmicos ficam diminuídos. Reações adversas - dependem se o efeito é sistêmico, da dose utilizada, do efeito anti-inflamatório do fármaco e ainda da susceptibilidade do indivíduo. Seu tempo máximo de uso (sem trazer risco ao paciente) vai depender do corticóide usado, da sua potência anti-inflamatória, e também da dose e susceptibilidade do paciente. » Reações adversas dos corticóides tópicos: a maioria é local, e acontecem porque o corticoide atrofia a derme. • Púrpuras e equimoses; • Estrias (sempre vermelhas); • Erupções acneiformes; • Hipertricoses (crescimento anormal de pelos); • Facilitação de infecções fúngicas, bacterianas e virais: a pesquisa de fungos é muito demorada e muitas vezes vem falso negativo, por isso médicos, para diagnosticar infecções fúngicas, indicam corticoide, este abaixa a imunidade do paciente e se houver piora da lesão, relata-se que é fúngico, e só então prescreve-se um antifúngico. » Reações adversas dos corticóides sistêmicos: aparecem quando são usado via: oral, retal ou parenteral. Em terapias curtas com doses elevadas, ou terapias com tempo muito prolongado. • Atrofia muscular: braços e pernas finas; • Remodelamento da gordura corporal: principalmente região abdominal e dos ombros (caracterizando a giba/corcova de búfalo); • Osteoporose: diminui a absorção intestinal do cálcio e aumenta sua eliminação pelo rim => hipocalcinemia. Pacientes na terceira idade, geralmente acima dos 60 anos que já tem pelo menos uma osteopenia acusada, o uso crônico de corticoide vai depender da relação risco/beneficio, porque é justamente na terceira idade que elas apresentam atrite, artrose, e outras condições nas quais ela precise fazer um uso mais prolongado de corticoides para tratar. Se outros ainti-inflamatórios não estão resolvendo, entra-se com corticoide e trata a osteoporose (que evoluirá da osteopenia). • Infecções: não só de pele, mas sistêmicas. Atenção para pacientes HIV positivo; • Hipertensão / Edema / aumento de peso: no cortex da adrenal existe secreção de glicocorticoides, mineralocorticoides e esteroides sexuais, e todos tem estruturas semelhantes, então alguns glicocorticoides conseguem se ligar no receptor da aldosterona, mimetizando seus efeitos, principalmente a reabsorção de sódio nos túbulos renais, que acarreta a reabsorção mais elevada de água, e tudo isso aumentará a pressão arterial, facilita a formação de edema, retendo liquido e remodelando a gordra corporal, aumentanto o peso do paciente. Lembrar de aumentar a dose dos medicamentos dos pacientes já hipertensos quando ele precisar de tratamento com corticoide; • Hiperglicemia / Glicosúria: estimulação da gliconeogenese hepatica, isso porque esses medicamentos tem grande efeito catabólicos e aumentará a disponibilidade de outras fontes de energia, como aminoácidos por exemplo, que o fígado transformará em mais glicose. Além disso, esses fármacos ainda inibem a captação da glicose pelas células. A glicosúria nem sempre está associada com a hiperglicemia, pacientes diabéticos (acima de 126 mg/dl) podem ter a glicose aumentada até níveis como 160mg/dl e ainda não apresentarão glicosúria. Para aparecer glicose na urina, seus níveis sanguíneos devem estar acima de 180mg/dl; • Hipercoagulabilidade sanguínea: aumenta a viscosidade do sangue.

Síndrome de Cushing Além do excesso de glicocorticóides (iatrogenia: causa médica, ou seja, excesso de dose ou tempo), pode acontecer “fisiologicamente” por alguma alteração endógena que leva a glandula (tanto hipófise –ACTH- como da adrenal) a produzir em excesso. - Geralmente irreversível (quase todas as suas sintomatologias); - Fáscies cushingoide (lua cheia) com buchechas pletóricas; - Dependendo dos níveis pode ter catarata; - Remodelação da gordura: abdominal e ombro com a corcova de búfalo; - Estrias vermelhas; - Pernas e braços finos; - Pele fina.

Síndrome de Addison Diminuição dos níveis plasmáticos de glicocorticóides, pode ser fisiológica, dividida em primária (problema na adrenal e consequente diminuição da secreção dos hormônios) ou secundária (quando o problema é na hipófise, que para de produzir o ACTH e portanto a adrenal não produz o glicocorticoides). Dentro da primária encaixa-se a infecção por tuberculose, onde os anticorpos que surgem para compater os microorganismos atacam células do córtex da adrenal porque reconhecem-na como antígeno. Pode ser ainda iatrogênica, quando em dose ou tempo muito grandes de uso, e faz-se a retirada do medicamento, ou seja, desse corticoide exógeno (cessa o tratamento) abruptamente, e a adrenal não consegue mais produzir (porque como antes estava elevado os níveis, ela havia parado se secretar, e com essa retirada abrupta ela não tem mais atividade para produzir a quantidade necessária para o organismo). Por isso é importante, para todo corticoide, fazer-se um “desmame” de pelo menos 6 meses, desses medicamentos ao final do tratamento. Atenção para troca de medicamentos (p.ex.: para asma a troca da via oral para a inalatória). Sintomas: - Fadiga crônica; - Tontura, vertigem, dificuldade em ficar de pé; - Fraqueza muscular; - Artralgia e mialgia; - Anorexia e perda de peso; - Hipotensão: não tem hormonio para mimetizar a aldosterona, o sódio é eliminado; - Depressão, ansiedade e mudanças de humor; - Hipoglicemia; - Poliúria: sódio eliminado leva junto a água; - Avidez (vontade) por sal ou alimentos salgados; - Hiperpigmentação cutânea: na primária, secreção diminuída de cortisol, a hiipófise entende por esses níveis diminídos que o corpo necessita de mais ACTH, esse excesso entao de ACTH se acumula em receptores de melanina, fazendo hiperpigmentação, principalmente nas pregas cutâneas (cotovelo, joelho, virilha)....