Aula Aines e AIEs - Resumo da aula de farmacologia sobre os anti-inflamatórios. Relata tipos e PDF

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Resumo da aula de farmacologia sobre os anti-inflamatórios. Relata tipos e usos dos AINES e AIES....

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FARMACO – AINEs e Corticosteroides. * Reação Inflamatória – mediadores: - Inatos ou não imunológicos/inespecíficos (vasculares e celulares): derivam do plasma e as das células – eicosanoides, histamina, fator ativador plaquetário, NO, neuropeptídios e citocinas. - Resposta imune específica (melhora eficácia da resposta não imunológica e traz especificidade ao agente causador): participação importante dos linfócitos (B, T, natural killer) e macrófagos. * Anti-inflamatórios: AINEs, AIEs e imunossupressores. - AINEs: não esteroidais. - AIEs: esteroidais. - Imunossupressores: drogas que inibem ou diminuem a atividade do sistema imunológico. * AINEs - Havendo um estímulo físico, químico, inflamatório ou mitogênico, há clivagem de fosfolipídeos de membrana em ácido araquidônico, reação catalisada pela enzima fosfolipase A2. O AA, por sua vez, pela via da cicloxigenase (COX) dá origem a tromboxano e prostaglandinas (fisiológicas – produtos da COX 1 constitutiva; patológicas – COX 2 indutiva). Já pela via da lipoxigenase (LOX), dá origem a leucotrienos. -> COX 1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos estando envolvida na sinalização entre células e na homeostasia tecidual. -> COX 2 é uma enzima induzida nas células inflamatórias quando ativas, sendo responsável por mediadores inflamatórios. -> Efeitos desejáveis dos AINEs incluem a inibição da COX 2, enquanto que os efeitos indesejáveis vêm da inibição da COX 1. - Papel de cada um: -> Prostaglandinas: causam vasodilatação, sensibilização à dor, febre, contração uterina, amadurecimento do colo uterino, diminuição da secreção de HCl, homeostasia renal e drenagem do humor aquoso. -> Prostaciclinas: causam vasodilatação, sensibilização à dor, citoproteção gástrica, homeostasia renal e inibição da agregação plaquetária. -> Tromboxanos: broncoconstrição, agregação plaquetária.

-> Leucotrienos: broncoconstrição, ativação dos fagócitos, quimiotaxia (efeitos relacionados a alergias). - Os AINEs exercem sua ação antinflamatória e analgésica através da inibição da biossíntese de prostaglandinas. Ao inibir a enzima COX, inibem a formação de PGE2, PGI2, PGF, que são mediadores da vasodilatação, dor e edema, associados à inflamação. Há também inibição da formação de tromboxano A2, manifestando-se clinicamente por prolongamento do tempo de sangramento. - Mecanismo de ação antipirética: liberação de endotoxinas na reação inflamatória induzem liberação de IL1 (pirógeno) pelos macrófagos, com estímulo hipotalâmico de liberação de prostaglandinas, levando à elevação do ponto de ajusta de temperatura no hipotálamo, culminando num quadro febril. AINEs atuam inibindo a produção de PGs no hipotálamo, com ativação de termorregulação (dilatação vasos sanguíneos da superfície, sudorese etc). - Mecanismo de ação analgésica: AINEs atuam inibindo a produção de PGs que sensibilizam os nociceptores a mediadores inflamatórios como a bradicinina (vasodilatador e estimula terminais dolorosos). - AINEs mais comumente utilizados: -> Inibidores não seletivos da COX: AAS, dipirona, paracetamol, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, piroxicam... -> Inibidores seletivos da COX: nimesulida, celecoxib, etoricoxib... AINEs fortes: indometacina, piroxicam. AINEs de potência moderada: ibuprofeno. AINEs de ação mínima ou inexistente: paracetamol. - SALICILATOS – ASPIRINA: -> Absorção oral rápida (maioria: intestino delgado) com início de ação em 30 minutos.A absorção se dá por difusão passiva do ácido salicílico não dissociado ou do AAS através das membranas gastrintestinais, sendo por isso influenciada pelo pH gástrico. -> Entre 80 e 90% do salicilato no plasma ligam-se às proteínas, especialmente albumina. A hipoalbuminemia, como a que pode ocorrer na artrite reumatoide, associa-se a um nível proporcionalmente mais alto de salicilato livre no plasma. O saliclato compete com uma variedade de compostos pelos locais de ligação nas proteínas plasmáticas, incluindo tiroxina, T3 e penicilina. -> Metabolização principalmente hepática. Excreção renal. -> Inativação irreversível das COXs.

-> Os salicilatos geralmente atuam em virtude do teor de ácido salicílico. Os efeitos do AAS são causados por sua capacidade de acetilar proteínas. Concentrações altas de AAS resultam em concentrações plasmáticas terapêuticas do ácido salicílico. -> Efeitos farmacológicos: ação antipirética central, efeito anti-inflamatório por inibição da síntese de PG, efeito analgésico em dor de leve a moderada, redução de eventos tromboembólicos (por ser mais seletiva para COX plaquetária que é acetilada na circulação porta). Mais utilizada para prevenção de IAM e AVC. -> Indicações clínicas: prevenção de IAM, AVC, febre, dor leve a moderada, artrite reumatoide, espondilite anquilosante e febre reumática. -> Uso terapêutico: dose analgésica-antipirética vai de 324-1000 mg VO a cada 6h. A dose anti-inflamatória de AAS recomendada para artrite, espondiloartrite e LES variam de 3-4 g/dia em doses fracionadas. -> Efeitos adversos: em doses terapêuticas, é comum pequenos sangramentos do TGI. Pode haver ainda desconforto epigástrico, náuseas e vômitos, provocar ou exacerbar úlceras gástricas (ao inibir COX 1 que é responsável pela síntese de PGs que inibem a secreção ácida; PG é o único fator inibidor da bomba de HCl -> hiperprodução de HCl), elevação de transaminases, prolongamento do tempo de sangramento (por inibição da agregação plaquetária), asma em indivíduos susceptíveis (asma associada à aspirina é um evento indiossincrásico; mecanismo fisiopatológico: desvio da rota do ácido araquidônico para a via da LOX, já que a COX é bloqueada, havendo excesso de produção de leucotrienos), salicismo (altas doses cronicamente – tinido, vertigem, redução da audição, náuseas, vômitos), erupções cutâneas e exacerbação da gota (por inibir a excreção de urato). Obs.:Intoxicação por salicilato: efeitos no SNC, hiperpneia intensa e hiperpirexia são proeminentes. A intoxicação deve ser considerada em qualquer criança pequena em coma, com convulsões ou colapso CV. Além disso, há sintomas gastrintestinais pela irritação local provocada pelo fármaco. O odor do fármaco pode ser detectado no hálito, na urina e nos vômitos. Obs.2:A intoxicação crônica leve por salicilato é denominada salicismo. A síndrome inclui cefaleia, tonturas, tinido, dificuldade auditiva, obscurecimento da visão, confusão mental, lassidão, sonolência, sudorese, sede, hiperventilação, náuseas, vômitos e diarreia. -> Contraindicações: pessoas alérgicas a salicilatos, uso concomitante de anticoagulantes orais, pacientes com distúrbios de coagulação, pacientes com história recente de úlcera péptica, gastrite ou sangramento intestinal, não deve ser usado no primeiro trimestre de gestação, suspender uso uma semana

antes de procedimento cirúrgico.Os salicilatos estão contraindicados para febres associadas a infecções virais em crianças (Síndrome de Reye). Gestação exceto quando há síndrome do anticorpo antifosfolípide. - DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS: -> Principais representantes são fenilbutazona, oxifembutazona, apazona e dipirona (metamizol). -> Tratamento de dor. -> Fenilbutazona anquilosante.

é

indicado

em

AR,

bursite,

tendinites,

espondilite

-> Contra-indicados em insuficiência hepática, renal, devendo ser evitado o uso em idosos. -> Efeitos adversos: náuseas, vômitos, desconforto TGI, úlceras, hemorragias e perfurações, hepatite, nefrite e reações cutâneas. No caso da dipirona, anemia aplásica (raro, contraindicado na dengue), leucopenia, agranulocitose e trombocitopenia. - PARACETAMOL (DERIVADO DO PARAMINOFENOL): -> Bem absorvido quando administrado oralmente, atingindo concentrações máximas no plasma dentro de 30 a 60 minutos. -> Meia vida de 2 a 4 horas. -> 20 a 50% permanecem ligados a proteínas plasmáticas. -> Inativação no fígado. Obs.: Uma pequena proporção do paracetamol sobre N-hidroxilação mediada por CYP, de modo a formar NAPQI, um intermediário altamente reativo e metabólito que normalmente reage com grupos sulfidrila de glutationa (GSH), tornando-se assim inofensivo. Entretanto, após a ingestão de altas doses de paracetamol, o metabólito é formado em quantidades suficientes para provocar a depleção dos GSH hepáticos, contribuindo significativamente para os efeitos tóxicos da overdose. / As vias de conjugação com glicuronídeo e sulfato saturam-se e quantidades crescentes de N-hidroxilaçao mediada por CYP para formar NAPQI, que é eliminada rapidamente por conjugação com os GSH e então metabolizada e excretada na urina. O NAPQI liga-se de forma covalente a macromoléculas celulares, acarretando disfunção dos sistemas enzimáticos e desarranjo estrutural e metabólico. Obs.2: A ingestão aguda de mais de 7,5 g de paracetamol ou o uso repetido de doses supraterapêuticas podem resultar em toxicidade. O efeito adverso agudo

mais grave dessa toxicidade é a necrose hepática potencialmente fatal. Necrose tubular renal e coma hipoglicêmico também podem ocorrer. -> Menor alteração GI e plaquetária. -> Mecanismo de ação: inibição reversível rápida da COX. -> Propriedades farmacológicas: analgesia e antipirese, pouco efeito antiinflamatório. É o analgésico de primeira linha na osteoartrite e é particularmente útil em pacientes nos quais o AAS está contraindicado (como na úlcera péptica, hipersensibilidade ao AAS ou crianças com quadro febril). -> Eleva o limiar ao estímulo doloroso, exercendo efeito analgésico contra a dor devido a uma variedade de etiologias, sendo utilizado como analgésico doméstico comum. É uma alternativa eficaz ao AAS como analgésicoantipirético, mas seus efeitos anti-inflamatórios são muito fracos (ou seja, são alternativas quando se trata de alívio da dor, não visando à diminuição da inflamação). -> Efeitos adversos: doses terapêuticas demonstraram poucos efeitos (reações cutâneas alérgicas). Intoxicação aguda pode levar a náuseas, vômitos, anorexia e dor abdominal. Uso crônico pode levar a risco de lesão renal. Doses tóxicas levam a hepatotoxicidade grave (condições que levam à indução do CYP – alcoolismo - ou depleção dos GSH – jejum ou desnutrição - aumentam a suscetibilidade à lesão hepática). Obs.: Os sinais clínicos de lesão hepática incluem dor subcostal direita, hepatomegalia dolorosa, icterícia e coagulopatia. Pode haver lesão renal ou IR franca. Obs.2: Conduta na overdose de paracetamol -> N-acetil-cisteína (NAC) indicada para os que correm risco de lesão hepática; funciona destoxificando a NAPQI, pois repõe as reservas de GSH e pode conjugar-se diretamente à NAPQI, agindo como um substituto dos GSH. Além disso, suporte agressivo deve ser instituído, incluindo controle da IH (monitorização da glicose, evitar hipoglicemia) e IR, intubação se houver indicação. - ÁCIDOS ACÉTICOS: -> Derivados do ácido indolacético: Indometacina:  Indicada para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, osteoartrite e artrite gotosa aguda, espondilite ancilosante e dor aguda de ombro.  Inibidor não seletivo potente da COX (mais potente do que AAS).

 Propriedades anti-inflamatórias e analgésicas-antipiréticas proeminentes semelhantes às dos salicilatos.  Alta taxa de intolerância limita seu uso como analgésico ou antipirético, a menos que a febre tenha sido refratária a outros agentes. Quando tolerável, é mais eficaz do que o AAS.  Utilizado para fechamento do canal arterial patente em lactentes prematuros.  Contraindicações: IR, enterocolite, trombocitopenia ou hiperbilirrubinemia.  Muitos efeitos colaterais não relacionados ao TGI, como cefaleia e tontura. Sulindaco:  Congênere da indometacina, desenvolvido numa tentativa de ser uma alternativa menos tóxica, porém eficaz.  Pró-droga inativa ou relativamente fraca, mas passível de interconversão com o metabólito ativo sulfeto (após duas biotransformações principais), porém menos potente que indometacina.  Essa disposição na forma de pró-droga parece ser a responsável pela sugestão de haver menor incidência de efeitos adversos no TGI, quando comparado com a indometacina. Entretanto, as mesmas precauções que se aplicam aos outros AINEs a respeito dos pacientes sob risco de toxicidade gastrintestinal, risco CV e comprometimento renal também se aplicam ao sulidaco.  Uso na artrite reumatóoide, osteoartrite, espondilite ancilosante, tendinite, bursite, dor aguda no ombro e dor recorrente de gota aguda. Tolmetina:  Eficácia semelhante à do ibuprofeno, risco moderado de efeitos adversos. -> Derivados do ácido fenilacético: Diclofenaco:  Absorção oral rápida, início de ação com 30 minutos, meia vida de 1 a 2 horas, potência moderada anti-inflamatória, antipirética e analgésica.  Seletividade para COX 2 semelhante à do celecoxibe.  Efeitos adversos em 30% dos pacientes (sintomas GI, elevação de transaminases).  Não pode ser usado em crianças, gestantes e pessoas com historia de alergia a essa substância. Dose de 50-75 mg a cada 8 horas.  Atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória. Potência maior do que a da indometacina, do naproxeno e de vários outros AINEts.  Tratamento de lesão aguda, AR, osteoartrose e espondilite anquilosante.. Tratamento sintomático a longo prazo da artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite ancilosante, dor, dismenorreia primária e enxaqueca aguda.

- DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICCO: -> Representantes: ibuprofeno (droga de primeira escolha com baixos efeitos colaterais), cetoprofeno, naproxeno, fembufeno, fenoprofeno, flubiprofeno... -> Inibidores não seletivos da COX com os efeitos terapêuticos e colaterais comuns aos outros AINEts. -> Uso no tratamento sintomático da artrite reumatoide e osteoartrite. Alguns também são aprovados para dor, espondilite ancilosante, artrite gotosa aguda, tendinite, bursite, enxaqueca e dismenorreia primária. Precisa saber mais sobre ibuprofeno e naproxeno? Obs.: Naproxeno tem custo elevado, mas é mais potente em relação ao ibuprofeno, tendo boa resposta para tratamento de cefaleias. - DERIVADOS DA FENOXIMETANOSULFANILIDA: -> Nimesulida: fracos inibidores da COX 1 e 2, mais seletivo para COX 2 (seletividade para COX 2 similar à do celecoxibe), moderados efeitos indesejados. - INIBIDORES ALTAMENTE SELETIVOS DA COX-2: -> Menos efeito adverso(porque o efeito adverso está especialmente envolvido com a inibição da COX 1), alta potência. -> São moléculas com cadeias laterais que se encaixam dentro da bolsa hidrofóbica da COX 2, mas as muito grandes para bloquear a COX 1 com afinidade igualmente alta. -> Celecoxibe: tratamento de osteoartrose, artrite reumatoide/juvenil, espondilite anquilosante e dismenorreia primária. Parecoxibe: administrado por via injetável.Aprofundar sobre cada tipo? -> Representantes: celecoxibe (Celebra), etoricoxibe (Arcoxia), parecoxibe (Bextra/Suspenso em 2005 pelo risco de IAM e AVC, mantido IM/IV), rofecoxibe (Vioxx/Suspenso em 2004 pelo risco de IAM e AVC). -> Contraindicações: IAM, DAC, IC, AVC, AIT. - ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICANS): -> Inibem COX 1 e 2, atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. Eficácia similiar à do AAS, indometacina, naproxeno no tratamento a longo prazo da artrite reumatoide ou osteoartrite. -> Piroxicam: irritações gastrointestinais em 20% dos casos, zumbido, erupções cutâneas.

-> Tenoxicam: demora para surgir efeito, ocorrendo por volta de duas semanas do uso. Aprofundar oxicans? -> AINEs são os agentes causais medicamentosos mais comuns de urticária e angioedema em nosso meio. Além do intrínseco potencial como fármaco de gerar uma hipersensibilidade, o mecanismo fisiopatológico de desvio da rota inflamatória do AA para aquela catalisada pela LOX, aumentando a produção de leucotrienos, que acentua ativação mastocitária, piora essa questão alérgica dos AINEs. - Reação cruzada entre AAS e AINEs (quais AINEs usar no paciente com alergia a AAS): -> Drogas que inibem preferencialmente COX 1 e apresentam reações cruzadas com AAS: piroxicam, indometacina, sulindac, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, ácido mefenâmico... -> Inibidores fracos da COX 1 e somente em altas concentrações causam alergia: paracetamol (droga de escolha). -> Drogas que inibem preferencialmente COX 2, mas também inibem COX 1 em altas concentrações: nimesulide, meloxicam. ->Inibidores seletivos da COX 2, não inibem COX 1, não ocorre reação cruzada (conferir): colecoxib, roffecoxib. - Efeitos adversos dos AINEs: -> A bomba de HCl é inibida por prostaglandinas apenas. Logo, com o uso de AINEs, a única via inibitória é inibida, prevalecendo as vias estimulatórias. ->RENAIS: IRA (por alteração da dinâmica sanguínea renal – vasodilatação compensatória) e IRC (nefropatia analgésica, nefrite crônica e necrose papilar renal). Explicando: Prostaglandina faz vasodilatação na arteríola aferente renal. Logo, com inibição da produção de prostaglandinas, perde-se esse mecanismo de vasodilatação, que é um mecanismo compensatório em certos pacientes para manter a TFG normal. Logo, com o uso da medicação inibindo PG, esses pacientes predispostos (função borderline, que funcionam porque estão produzindo prostaglandina) podem fazer IRA. Quem são esses pacientes: ICC (hipovolemia relativa), por exemplo. Dificilmente um paciente sem essa predisposição irá sofrer esse efeito. Por alteração da hemodinâmica renal. IRC independe de o paciente ser predisposto ou não.

Obs.: AINEs têm potente ação anti-inflamatória, efeitos analgésico e antipirético. Acetaminofeno têm pouco efeito anti-inflamatório, e potentes efeitos analgésico e antipirético. * Corticosteróides: : liberação de pelo hipotálamo, estimulando pela hipófise, que, por sua vez, leva à estimulação da , culminando com a liberação de cortisol, que age num eixo de . O corticosteroide exógeno também age assim. - Agem

, a .

em suas ações; em relação aos seu número por redistribuição do seu pool, mas com (neutrofilia, porém sem desvio para esquerda como ocorre numa infecção bacteriana porque o corticoide não estimula proliferação, apenas recruta os neutrófilos). . aguda e crônica, útil nas doenças auto-imunes, ocorre deterioração da cicatrização e diminuição nos aspectos protetores da resposta inflamatória – . - Mecanismo de ação: -> Corticosteroides Logo, inibindo fosfolipase A2, corticosteroide , que seria a lise de fosfolipídio de membrana, passando à forma de ácido araquidônico. Além disso, , que também . ->

de ação pode ser de ação

e

.

- Coricosteroides agem como , promovendo , para formação de carboidratos ( ), ( ), aumentam a deposição de glicogênio (pelo aumento da insulina decorrente da ), . Além disso, , e (daí a predisposição à ). Quando em doses elevadas, pode ter ).

- Administração oral, venosa, nasal ou tópica. Dose variável. . de uso por conta da , para a adrenal voltar gradualmente a liberar cortisol endógeno. - Manifestações clínicas de náuseas, vômitos.

:

,

,

.

- Estar atento para

(tratamento empírico com

- Efeitos adversos do hipercortisolismo. . Só precisa saber dessa relação?

. PACIENTE DA SEMANA: pendente.

)....