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FARMACOLOGIA intesa come la conoscenza delle interazioni tra farmaco e organismo, fornendo la farmacocinetica, la farmacodinamica, gli usi terapeutici, le possibili interazioni con gli altri farmaci e le per ogni singolo FARMACO inteso come qualsiasi sostanza che introdotta capace di indurre cambiam...

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FARMACOLOGIA La FARMACOLOGIA è intesa come la conoscenza delle interazioni tra farmaco e organismo, fornendo informazioni sull’origine, la farmacocinetica, la farmacodinamica, gli usi terapeutici, le possibili interazioni con gli altri farmaci e le reazioni avverse per ogni singolo farmaco. Il FARMACO è inteso come qualsiasi sostanza che introdotta nell'organismo è capace di indurre cambiamenti alle componenti biologiche, tali da modificare la funzionalità delle cellule; esso deve essere inserito nella Farmacopea Ufficiale per poter essere preparato o venduto legalmente. Gli effetti di un farmaco possono essere positivi, in questo caso si parla di Medicamento, o negativi, si parla di Tossico o Veleno; tale effetto è influenzato dalla dose e concentrazioni di farmaco somministrata. I farmaci possono avere origine: Naturale, prodotti da microrganismi vegetali (Oppio) o animali (Insulina); di Sintesi, prodotti in laboratorio (diacetilmorfina); di Semi-Sintesi, modificando un prodotto naturale (Oppio in Morfina); a DNA Ricombinante, inserendo nel DNA il gene che codifica per la proteina da produrre come farmaco. Le Caratteristiche Principali dei farmaci sono: la capacità di legarsi a recettori di membrana o intermembranosi, o a proteine del sangue, per essere trasportato a livello del sito d’azione; di avere un giusto equilibrio tra velocità di assorbimento, distribuzione ed eliminazione in modo da garantire un’azione farmacologica compatibile con le finalità terapeutiche; infine l’efficacia di un farmaco è influenzata dalle caratteristiche del soggetto trattato (età, sesso) e dall’ambiente in cui esso è inserito. FARMACODINAMICA La Farmacodinamica studia l’azione dei farmaci sull’organismo; quando una sostanza estranea (Xenobiotico) viene introdotta nel nostro organismo o si comporta come una Sostanza Inerte, cioè non provoca effetti, o come un Farmaco, cioè produce effetti su una o più attività funzionali dell’organismo; le molecole della materia vivente che legano i farmaci sono dette Recettori dei Farmaci, questi sono complessi molecolari costituiti da proteine presenti a livello della membrana cellulare, nelle formazioni endocellulari, nei liquidi extracellulari e nel DNA. L'Azione Farmacologica può essere Stimolante, aumenta l’attività funzionale, o Inibente, diminuisce l’attività funzionale; inoltre si distingue in Monofasica, se si realizza solo in un senso (stimolante o inibente) o Bifasica, se prima è di un tipo (in genere, stimolante) e poi di un altro (inibente); per quanto riguarda la sede si distingue in Locale o Topica, se interessa solo la zona di applicazione del farmaco, Regionale, se interessa un intera regione, e Generale o Sistemica, se si manifesta in qualsiasi parte dell’organismo; un’altra caratteristica è la Frequenza di Comparsa , che può essere Costante, presente nel 100% della popolazione, o Incostante, con incidenza variabile. Essa ha un determinato Andamento Temporale: 1) Fase di Latenza, l’intervallo di tempo che intercorre tra la somministrazione e la comparsa degli effetti; 2) Incremento, l’aumento progressivo dell’azione farmacologica; 3) Acme, picco dell'azione farmacologica; 4) Decremento, decresce progressivamente fino a scomparire. Rapporti dose/azione farmacologica. La dose è il fattore che maggiormente influenza l'intensità, la durata e la latenza dell'azione del farmaco; il rapporto tra dose e farmaco è regolato da due leggi: 1) all'aumento della dose, nella prima fase si ha un effetto stimolante poi uno inibente; 2) all'aumento della dose corrisponde un aumento dell’intensità, della durata e della frequenza dell’effetto farmacologico con diminuzione della latenza. Tale rapporto può avere diversi andamenti: 1) Andamento a S Italica, è il più frequente, secondo cui alle prime somministrazioni, pur a dosi elevate, abbiamo un basso effetto; segue una seconda parte della curva, in cui incrementi minimi della dose causano grandi aumenti dell'effetto; infine a livello della parte conclusiva della curva, anche a grandi aumenti della dose corrispondono piccoli aumenti dell’effetto. 2) Andamento Parabolico, meno frequente, in cui alle prime somministrazioni, anche a basse dosi, abbiamo grandi effetti, mentre nella seconda parte della curva l’effetto farmacologia diventa sempre minore, anche a grandi dosi. 3) Andamento Rettilineo, più raro, si caratterizza in quanto ad un dato aumento della dose corrisponde un aumento proporzionale dell'azione del farmaco. E' importante saper dosare il farmaco, prendendo in considerazione la Dose Utilizzabile (Du) o Zona Maneggevole, cioè quella compresa tra la dose minima (che può essere utile o insuffiente) e la massima (che invece può essere tossica o letale), utile alla produzione di effetti senza che insorgano però effetti collaterali. Per Quoziente Terapeutico si intende quel rapporto tra la dose tossica e la dose medicamentosa, che permette di scoprire di quanto si può aumentare la dose medicamentosa prima che essa assume carattere dannoso. L'azione farmacologica può essere Influenzata da Diversi Fattori inerenti il farmaco (dose, proprietà fisico-chimiche), la sua associazione con altri farmaci, la preparazione farmaceutica (influenza, biodisponibilità), il soggetto e l’ambiente in cui avviene la somministrazione del farmaco. Il Soggetto è il fattore che influenza maggiormente l’azione farmacologica in quanto bisogna tenere presente dello suo stato fisiologico, di eventuali condizioni patologiche, della capacità di metabolizzazione ed eliminazione del farmaco ed anche della sua età, razza, peso e condizione sociale. L’effetto farmacologico dipende anche dal legame che esso stabilisce con i Recettori, strutture cellulari capaci di riconoscere il farmaco e di instaurare con esso un legame reversibile e altamente specifico; i recettori più importanti sono le Proteine Cellulari. In generale, si può affermare che più il farmaco è potente, più è alta la sua affinità per il bersaglio, più è bassa la dose che bisogna somministrare più è sicuro il suo uso. FARMACOCINETICA La Farmacocinetica studia ciò che l’organismo fa al farmaco in seguito alla sua somministrazione, cioè durante le fasi di

assorbimento, distribuzione ai tessuti, biotrasformazione ed eliminazione; in funzione di tale fasi si determina la concentrazione di farmaco che giunge nel tessuto bersaglio provocando l’effetto farmacologico. Le Vie di Somministrazione, sono molteplici e possono essere classificate in Naturali e Artificiali. Le Vie Naturali si distinguono a loro volta in Enterali (Orale, Sublinguale e Rettale), Inalatorie e Topiche. - Via Orale, è la più comune, comoda e sicura, utilizzata per trattare malattie sistemiche o quando è necessario che il farmaco raggiunga tutti i tessuti; l’assorbimento avviene attraverso la mucosa gastro-intestinale (influenzata dalla presenza di cibo nello stomaco) ed il fegato, influenzando la biodisponibilità del farmaco, cioè la concentrazione di farmaco che raggiunge effettivamente la circolazione sistemica e produce effetti sull’organismo; tramite la via orale l’effetto farmacologico compare dopo un tempo di latenza (tempo necessario al farmaco per raggiungere la superficie assorbente intestinale), per questo il suo uso è limitato per le emergenze e non può essere utilizzata se il soggetto è in uno stato di incoscienza o presenta nausea e vomito. - Via Sublinguale, è caratterizzata da bassa latenza, infatti, l’assorbimento attraverso i vasi sublinguali evita l’esposizione al tratto gastro-intestinale e al fegato, permettendo una rapida comparsa dell’effetto farmacologico, e pertanto viene impiegata in molte situazioni di emergenza o quando si vuole raggiungere determinate concentrazioni plasmatiche e terapeutiche; lo svantaggio principale riguarda la somministrazioni di dosi incerte. (Nitrati e Morfina) - Via Rettale, è impiegata allo scopo di ottenere effetti sistemici e locali; è caratterizzata da incompleto assorbimento e latenza nell’insorgenza dell’effetto farmacologico, ma è utile in pazienti che presentano nausea e vomito o sono poco collaborativi; il metabolismo a livello epatico è minore. - Via Inalatoria, permette di assorbire vapori/liquidi (nebulizzazioni) e gas (aerosol) che abbiano come obiettivo principale il trattamento farmacologico dei polmoni; tale somministrazione ha effetti indesiderati ridotti, in quanto solo una quantità minima di farmaco raggiunge la circolazione sistemica; importanti sono i farmaci glucocorticoidi e B2-agonisti, per il trattamento dell’asma. - Vie Mucose e Cutanee (Topiche), sono utilizzate per ottenere effetti locali attraverso l’applicazione di ungenti, schiume, creme e cerotti su occhi, orecchie, cavità orale, cute e cavità mucose. Le Vie Artificiali prevedono l’impiego di strumenti di somministrazione per quei farmaci che non attraversano la mucosa (Idrofili) o che vengono inattivati da processi digestivi; e sono: - Via Endovenosa, permette il veloce raggiungimento di concentrazioni plasmatiche tali da garantire un immediato effetto terapeutico; la durata della somministrazione varia da pochi secondi (push), a 1-2 minuti (bolo) o qualche ora, giorno o settimana (infusioni), in base al range e all’indice terapeutico; la somministrazione diretta nel circolo evita la fase di assorbimento, pertanto sia le concentrazioni plasmatiche che gli effetti farmacologici sono facilmente prevedibili; tali via è utilizzata nelle emergenze anche se può presentare effetti tossici locali e irritazioni. - Via Intramuscolare, caratterizzata da una rapida fase di assorbimento a causa dell’elevata perfusione del tessuto muscolare, è adatta per volumi moderati, veicoli oleosi e sostanze irritanti; l’assorbimento è accelerato tramite l’utilizzo di Acido Ialuronico, il quale distrugge parte del collagene aumentando la superficie assorbente; mentre è rallentato se il farmaco è iniettato in soluzioni oleose o in veicoli di deposito (Ormoni Steroidei e Antipsicotici); alcuni farmaci non possono essere iniettati per via intramuscolare, come gli anticoagulanti eparine, in quanto possono portare alla formazione di ematomi. - Via Sottocutanea, è adatta per la somministrazione di soluzioni o sospensioni insolubili non irritanti, in quanto possono provocare dolore e necrosi locale; l’assorbimento è lento e costante e se associato ad un vasocostrittore si ha un aumento dell'effetto localizzato per ottenere un effetto farmacologico più duraturo. - Via Intratecale, è un’iniezione nello spazio subaracnoideo, utilizzata per la somministrazione di anestesia regionale, analgesici oppioidi e farmaci antibatterici, antifungini e antineoplastici. - Via Endoarteriosa, ano-rettale, paravertebrale, emorroidea, endermica, intrarachidea, intracardiaca, peritoneale e pleurica. I processi che permettono il Passaggio dei Farmaci Attraverso le Membrane Citoplasmatiche sono: la Diffusione Passiva, avviene grazie al gradiente di concentrazione, e permette il passaggio di farmaci di piccole dimensioni (< 1000 Dalton) e con elevata solubilità nei liquidi; la Diffusione Facilitata, avviene grazie a proteine trasportatrici transmembrana che sfruttano il gradiente di concentrazione; il Trasporto Attivo, avviene grazie a proteine trasportatrici transmembrana che, ricavando energia dall’idrolisi di ATP, permette il passaggio contro il gradiente di concentrazione; l’Endocitosi, permette il passaggio di molecole di grandi dimensioni e ionizzate attraverso un’invaginazione della membrana citoplasmatica (endosoma), che racchiude una porzione dell’ambiente extracellulare contenente il farmaco. In seguito alla somministrazione del farmaco, questo attraversa 4 fasi, le Fasi Fondamentali della Farmacocinetica: 1) Assorbimento, è la fase che caratterizza il passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente ematico o circolazione sistemica (fase non presente per via endovenosa), attraversando le cellule della superficie assorbente (es mucosa intestinale); la velocità di assorbimento dipende dalla via di somministrazione, dal tempo di contatto farmaco-superficie assorbente, dall’integrità delle superfici e dalla perfusione ematica (il flusso di sangue che attraversa il tessuto nell’unità di tempo). L’Assorbimento può essere Esterno, il passaggio del farmaco dall'esterno al sangue, e Interno, il passaggio dal sangue all'organo bersaglio. 2) Distribuzione, è la fase del passaggio del farmaco dal torrente ematico agli organi e tessuti bersaglio, raggiungendo i propri siti d’azione, lo spazio farmacocinetico nel quale un farmaco si distribuisce è detto Volume Apparente di Distribuzione; da tale fase dipende la rapidità con cui compare la risposta terapeutica e la sua durata. La distribuzione del farmaco dipende da diversi fattori: il Legame con Proteine Plasmatiche, per la maggior parte si legano con l’albumina, e solo la quota libera di farmaco genera effetti (non legata a proteine plasmatiche); la Velocità di Perfusione Ematica, in quanto la rapidità con la quale si raggiunge l’equilibrio

di distribuzione tra le concentrazioni plasmatiche e quelle tissutali è proporzionale al flusso sanguigno di ciascun tessuto; il Peso Molecolare, più è grande una molecola e minore sarà la velocità di distribuzione; e la Barriera Emato-Encefalica, le cui caratteristiche anatomiche influenzano la capacità dei farmaci meno liposolubili di penetrare nel cervello. In questa fase può avvenire il fenomeno dello Spiazzamento Farmacologico, cioè un farmaco che si trova legato ad una proteina plasmatica può essere liberato per intervento di un’altra sostanza che abbia una maggior affinità per quel sito di legame, un esempio è rappresentato dall’azione dei FANS che sono in grado di separare anticoagulanti e antidiabetici orali. 3) Metabolismo o Biotrasformazione del Farmaco, è inteso come una serie di trasformazioni enzimatiche, che avvengono principalmente a livello del fegato, il cui obiettivo è trasformare una sostanza da lipofila ad idrofila, per poter essere poi escreta per via renale; le reazioni enzimatiche possono essere distinte in reazioni di fase I e II. Le Reazioni di Fase I comprendono reazioni di ossidazione, riduzione ed idrolisi, fornendo alla molecola gruppi funzionali che aumentano la polarità del farmaco e possono rappresentare un substrato per le Reazioni di Fase II, le quali comprendono reazioni di coniugazione, che legano alla molecola del farmaco gruppi chimici (solfato, glucoronato), aumentando l’idrosolubilità e l’escrezione renale. Gli Enzimi che metabolizzano i farmaci sono presenti in diverse forme e a vari livelli; alcuni sono espressi costitutivamente, mentre altri sono sintetizzati dalle cellule esposte al farmaco. Quando gli enzimi sono sintetizzati in quantità ridotta si può verificare un’inaspettata tossicità al farmaco; al contrario quando gli enzimi sono sintetizzati in quantità elevata si può verificare una resistenza al farmaco. L’attività degli enzimi, deputati al metabolismo dei farmaci, sono influenzati da numerosi fattori, come l’età, il sesso, la razza, la gravidanza, la dieta e l’esposizione a sostanze estranee o farmaci. (Ossidazione, quando ad un elemento chimico vengono sottratti elettroni; Riduzione, consiste nell’aggiunta ad un elemento chimico di elettroni sottratti ad un altro elemento; Idrolisi, rappresenta tutte quelle reazioni chimiche in cui le molecole sono scisse in due o più parti per effetto dell’acqua.) 4) Eliminazione, l’eliminazione dei farmaci dall’organismo avviene attraverso i reni (urine), il fegato (feci) e i polmoni (aria); - Escrezione Renale avviene nel nefrone (unità morfofunzionale del rene) tramite processi di:  Filtrazione Glomerulare, che filtrano la quota libera di farmaco (fino a 60 Da) attraverso i pori dei capillari nello spazio di Bowmann, mentre quella legata a proteine rimane nel torrente ematico.  Secrezione Tubulare, avviene ad opera di due sistemi di trasporto attivo, uno per i farmaci acidi e uno per quelli basici, e contro il gradiente di concentrazione grazie alla presenza di proteine di trasporto a bassa specificità per il substrato e dipendenti da energia metabolica (ATP), trasportando le restanti molecole di farmaco attraverso l’arteriola efferente al sistema di tubuli contorti prossimali.  Riassorbimento Tubulare, successivamente la molecola viene assorbita a livello tubulare dove se essa è lipofila ritornerà inalterata nel torrente ematico, se idrofila concorrerà alla formazione di urine; il riassorbimento è influenzato dal valore di pH, in quanto se vi è acidificazione delle urine, saranno facilmente escrete sostanze basiche (amfetamine); la misura della Clearance Renale della Creatinina (Clcr) fornisce informazione utili sulle capacità dei reni di eliminare il farmaco. - Escrezione Epato-Biliare, avviene nel fegato eliminando molecole con peso molecolare superiore a 500 Da, attraverso il tratto gastroenterico; l’insieme delle reazioni determina un aumento della massa molecolare del farmaco, rendendolo suscettibili all’eliminazione biliare grazie alla presenza di proteine di trasporto (glicoproteina P); il farmaco può essere riassorbito dalla mucosa intestinale e attraversando la vena porta, il fegato, la circolazione sistemica ritorna nei tessuti (Circolo Enteropatico). - Escrezione Polmonare, avviene mediante la respirazione ed è importante nell’eliminazione degli anestetici volatili. PARAMETRI FARMACOCINETICI, permettono di confrontare due diverse preparazioni farmaceutiche e le loro reazioni in pazienti diversi, prendendo in considerazione le fasi della farmacocinetica. Si distinguono reazioni Cinetiche di Ordine Zero, quando la velocità dei processi è costante nel tempo; e reazioni Cinetiche di Primo Ordine, quando la velocità dei processi dipende dal gradiente di concentrazione del farmaco stesso. L’organismo è costituito da Compartimenti Farmacocinetici, intesi come l’insieme dei tessuti che si comportano nello stesso modo nei confronti di un farmaco; ogni modello è considerato Aperto, in quanto ogni farmaco somministrato, viene ridotto e poi eliminato. Si distingue un Modello Monocompartimentale, che considera tutti i tessuti del nostro organismo simili e formati da un unico compartimento; e un Modello Bicompartimentale, utilizzato quando il farmaco ha una velocità di distribuzione diversa nei vari tessuti, distinguendo per ognuno una Fase di Distribuzione, caratterizzata da un rapido decremento delle concentrazioni plasmatiche in seguito al passaggio del farmaco dal sangue ai tessuti; e una Fase di Eliminazione, successiva al raggiungimento dell’equilibrio della concentrazione tra il sangue e i tessuti. I principali parametri farmacocinetici sono: - Volume di Distribuzione (Vd), misurato in Litri, è definito come il volume apparente nel quale il farmaco si diluisce per ottenere una concentrazione uguale a quella plasmatica, permettendo inoltre di fornire indicazioni sulla diffusione e penetrazione del farmaco nei vari organi e tessuti; il nostro corpo è suddiviso in compartimenti fluidi (plasma 3L; liquido interstiziale 11L, liquidi intracellulari 25L), e in base al volume di distribuzione ogni farmaco si distribuirà nei rispettivi compartimenti. - Clearance Plasmatica (Cl), è definita come il volume di sangue o plasma depurato dal farmaco nell'unità di tempo (ml/min), mettendo in relazione la concentrazione del farmaco con la sua velocità di eliminazione; la Cl varia tra 130-650 ml/min, a valori inferiori il farmaco è eliminato per filtrazione attraverso il rene, mentre a valori superiori è secreto attivamente nelle urine, quando raggiunge invece valori eccessivamente elevati viene coinvolto il fegato (Clearance Metabolica). - Emivita Plasmatica di Eliminazione (t1/2), indica il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica (quantità di farmaco presente nell’organismo) si dimezzi; è direttamente proporzionale al Vd e inversamente proporzionale alla Cl, aumentando per un versamento pleurico (>Vd), o insufficienza renale (...