Farmacocinética - Farmacologia Básica PDF

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Um fármaco para ser bem-sucedido precisa atravessar as barreiras fisiológicas no corpo a fim de limitar o acesso das substâncias estranhadas. A absorção ocorre por mecanismos que buscam explorar ou romper essas barreiras. Uma vez absorvido tem-se a distribuição dentro do organismo por meio dos vasos...

Description

Um fármaco para ser bem-sucedido precisa atravessar as barreiras fisiológicas no corpo a fim de limitar o acesso das substâncias estranhadas. A absorção ocorre por mecanismos que buscam explorar ou romper essas barreiras. Uma vez absorvido tem-se a distribuição dentro do organismo por meio dos vasos até seu órgão-alvo. Contudo a capacidade do fármaco de acessar seu alvo também é limitava por dois processos, que são o metabolismo em que o organismo inativa o fármaco (degradação enzimática) e a excreção em que o fármaco é eliminado do corpo;

Está particularmente bem isolado de substâncias estranhas devido a barreira hematencefálica. Os fármacos destinados a atuar no SNC devem ser suficientemente pequenos e hidrofóbicos para atravessar com facilidade as membranas biológicas, ou devem utilizar as proteínas de transporte existentes na barreira hematencefálica para penetrar nas estruturas centrais. É possível transpor a barreira hematencefálica utilizando infusão intratecal do fármaco, em que este é diretamente liberado no LCR.

A maioria dos fármacos deve distribuir-se do sangue para tecidos locais. Tipicamente eles abandonam o compartimento intravascular pelas vênulas pós-capilares onde existem lacunas entre as células endoteliais. A distribuição ocorre principalmente por difusão passiva, cuja velocidade é afetada por condições iônicas e celulares locais. Apenas a fração do fármaco que consegue ligar-se a receptores específicos terá efeito farmacológico;

A biodisponibilidade, ou fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica, dependerá da via de administração do fármaco, de sua forma química e de certos fatores específicos do paciente, como transportadores e enzimas gastrintestinais e hepáticos; A maioria dos fármacos alcança seus sítios de ação moleculares e celulares diretamente a partir da circulação sistêmica.

Para fármacos administrados pela via intravenosa a quantidade administrada equivale à qualidade que alcança a circulação e sua biodisponibilidade é igual a 1, em contrapartida a absorção gastrintestinal é incompleta e o metabolismo hepático de “primeira passagem”.

TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA O centro hidrofóbico de uma membrana biológica é uma importante barreira; A difusão passiva é ineficaz para o transporte de muitos fármacos e moléculas grandes e polares; Carreador humano ligado a solutos: família de proteínas transmembrana que possibilitam o transporte de fármacos, algumas podem ser específicas para um fármaco, logo após sua ligação à proteína, esta sofre mudanças conformacionais que podem ou não depender de energia. Essa mudança possibilita o fármaco acessar o interior da célula. Outra maneira é via endocitose. DIFUSÃO ATRAVÉS DA MEMBRANA Um fármaco penetrará em umacélula até que as concentrações intra e extracelular sejam iguais; Sequestro pelo pH: fármacos (ácido fraco) adquire forma com carga negativa no ambiente mais básico do plasma (cede íon hidrogênio) e essa forma tem menor probabilidade de sofrer difusão retrógrada, em seu conjunto, esses equilíbrios sequestram efetivamente o fármaco para o interior do plasma;

As vias de administração são escolhidas para tirar proveito das moléculas de transporte e de outros mecanismos que possibilitem a entrada do fármaco nos tecidos corporais, temos as vias enterais (oral e retal) e parenterais (todas que não são enterais). ENTERAL A administração via oral é a mais simples, porém expõe o fármaco a ambientes ácidos(estômago) e básicos(duodeno) rigorosos, passíveis de limitar sua absorção. Vantagens: fácil e conveniente autoadministração de fármacos orais; menor tendência de causar infecções sistêmicas; O fármaco administrado por via oral deve permanecer estável durante sua absorção pelo epitélio do trato gastrintestinal. Em geral, os fármacos hidrofóbicos e neutros atravessam as membranas celulares de modo mais eficiente do que os fármacos hidrofílicos ou com carga elétrica, a não ser que a membrana contenha uma molécula carreadora que facilite a passagem das substâncias hidrofílicas. Após atravessar o epitélio gastrintestinal, os fármacos são transportados pelo sistema porta até o fígado antes de passar pela circulação sistêmica; Todos estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem no fígado, ou seja as enzimas hepáticas podem inativar uma fração do fármaco.

PARENTERAL Consiste na introdução direta de um fármaco na circulação sistêmica, no líquido cefalorraquidiano, em tecido vascularizado ou em outro espaço tecidual; A administração tecidual resulta em uma velocidade de início de ação do fármaco diferente dependendo da velocidade do fluxo sanguíneo para determinado tecido. A administração subcutânea de um fármaco no tecido adiposo pouco vascularizado resulta em um início de ação mais lento do que a injeção em espaços intramusculares bem vascularizados. Os fármacos apenas solúveis em soluções oleosas são frequentemente administrados por via intramuscular.

A introdução direta faz com que o fármaco alcance mais rapidamente o órgão-alvo. Diferentemente das injeções subcutâneas e intramusculares, a injeção intravenosa não é limitada na quantidade de fármaco que pode ser liberada, tendo a vantagem de uma liberação controlada do fármaco. Desvantagens: maior risco de infecção e necessidade de administração por um profissional de saúde. Além do que como a via de administração é mais rápida há um maior potencial de toxicidade.

MEMBRANA MUCOSA Pode proporcional potencialmente rápida absorção, baixa incidência de infecção e conveniência na autoadministração, além de evitar o ambiente gastrintestinal adverso e o metabolismo de primeira passagem. Epitélios sublingual, ocular, pulmonar, nasal, retal, urinário e do trato reprodutor;

As mucosas são muito vascularizadas, possibilitando o fármaco penetrar rapidamente na circulação sistêmica; Podem também ser administrados diretamente no órgãoalvo; Ex: asma aguda – Sulfato de Salbutamol TRANSDÉRMICA Um número de fármacos são tão lipofílicos que atravessam a pele por difusão passiva. Os fármacos administrados por via transcutânea são absorvidos a partir da pele e dos tecidos subcutâneas diretamente para o sangue de modo lento e contínuo, não oferecendo risco de infecção, e a administração é simples e conveniente. Ex: adesivos de nicotina, estrógeno e escopolamina. FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO (LOCAIS, REGIONAIS E SISTÊMICOS) Uma dose alta e/ou administrada rapidamente resulta em concentração local elevada da substância. Um amplo gradiente de concentração entre o local da administração e o tecido circundante promove a distribuição do fármaco para o tecido próximo e/ou para a vasculatura. Em uma região com alta perfusão, as moléculas do fármaco que penetram nesse compartimento são rapidamente removidas, esse efeito mantém a concentração do fármaco em baixos níveis no compartimento, possibilitando que a força propulsora para a entrada de novas moléculas do fármaco no compartimento permaneça alta. Os pulmões são bem irrigados, e o anestésico é removido deles com rapidez para a circulação sistêmica, ou seja o fármaco não se acumula no local.

Além de ser absorvido, o fármaco também precisa alcançar seu órgão ou órgãos-alvo em concentrações terapêuticas. A distribuição ocorre primariamente por meio do sistema circulatório, enquanto o sistema linfático contribui com um componente menor. Uma vez absorvido o fármaco é capaz de alcançar qualquer órgão-alvo com exceção dos compartimentos santuários. Compartimentos santuários: possuem barreira, ex: cérebro e testículos;

A concentração do fármaco no plasma é tipicamente utilizada para definir e monitorar seus níveis terapêuticos. Órgãos e tecidos variam na sua capacidade de captar pois depende do fluxo sanguíneo sistêmico que recebem, afetando a quantidade que precisa ser administrada.

Descreve a proporção de fármaco que se divide entre o plasma e os compartimentos teciduais, ou seja, representa o volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco absorvido no corpo. O Vd não se trata do volume físico, dessa maneira Vd baixo para fármacos principalmente retidos no compartimento vascular e alto para fármacos que sofrem ampla distribuição em músculo. A capacidade de captar e reter o fármaco depende tanto do volume do tecido quanto da densidade de sítios de ligação. Ou seja, um fármaco captado em grandes quantidades pelo tecido adiposo e muscular será amplamente removido da circulação no estado de equilíbrio dinâmico. Logo, aquele fármaco que tiver distribuição mais alta entre os tecidos corporais, em geral, necessitará de dose inicial maior. LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS A tendência do músculo e tecido a adiposo de se ligar a um fármaco pode ser contrabalanceada pela ligação do fármaco ás proteínas plasmáticas. Albumina: mais abundante, é responsável pela maioria das ligações dos fármacos. A ligação às proteínas tende a reduzir a disponibilidade de um fármaco para difusão ou transporte até seu órgão-alvo, pode também reduzir o transporte dos fármacos em compartimentos não vasculares (adiposo e muscular). A coadministração esperando uma competição de sítio de ligação poderia ser um importante mecanismo em algumas situações, contudo é difícil demonstrar interações medicamentosas clinicamente significativas ocasionadas por competição de dois fármacos por sua ligação às proteínas plasmáticas, talvez devido à depuração aumentada dos fármacos livres quando deslocados de seus sítios de ligação nessas proteínas. Para os fármacos que exibem altos níveis de ligação às proteínas plasmáticas, é necessário concentração plasmática total mais elevada para assegurar concentração adequada do fármaco livre (não ligado) na circulação;

A distribuição rápida dos fármacos acarreta uma diminuição na concentração plasmática do fármaco pouco depois de sua administração por injeção intravenosa. Mesmo quando já está em equilíbrio em seu reservatório sua concentração plasmática continua declinando em virtude da eliminação. O rápido declínio pode ser estimado usando compartimentos constituídos por sangue, tecidos altamente vascularizados, tecido muscular e tecido adiposo. A entrada do fármaco no primeiro compartimento é responsável pela alta concentração, visto que o elevado fluxo sanguíneo recebido favorece cineticamente. Entretanto, o tecido muscular e adiposo exibem maior capacidade de captar o fármaco do que o compartimento altamente vascularizado, visto que o tecido adiposo acumula maior quantidade de fármaco em velocidade mais lenta. A capacidade de captação e a velocidade do fluxo sanguíneo de um compartimento também afetam a taxa de saída de fármacos. Eles tendem a sair primeiramente no compartimento altamente vascularizado, seguido do tecido muscular e, por fim, do adiposo, logo indivíduos obesos exibem maior capacidade de captação de um fármaco no tecido adiposo.

Diversos órgãos têm capacidade de metabolizar em certo grau os fármacos, por meio de reações enzimáticas. Rins, trato gastrintestinal, pulmões, pele e outros órgãos contribuem para o metabolismo de fármacos sistêmicos. O fígado é responsável pela maior parte do metabolismo de fármacos, ele contém diversidade e quantidade de enzimas metabólicas em larga escala. A capacidade do fígado de modificar os fármacos depende da quantidade de fármaco que penetra nos hepatócitos. Fármacos altamente hidrofóbicos podem penetrar de imediato nas células, e o fígado os metaboliza preferencialmente. Entretanto há transportador da família de carreadores humanos ligados a solutos (CLS) que também possibilitam a entrada de alguns fármacos hidrofílicos nos hepatócitos.

As enzimas hepáticas têm a propriedade de modificar quimicamente, tornando-os inativos ou facilitando sua eliminação. São classificadas como reações de oxidação/redução e reações conjugação/hidrólise. Dependem da presença de outros fármacos tomados concomitantemente pelo paciente. REAÇÕES DE OXIDAÇÃO/REDUÇÃO Modificam a estrutura química de um fármaco, tipicamente um grupo polarizado é adicionado ou encoberto. O sistema enzimático citocromo P450 microssomal (via mais comum no fígado) medeia um grande número de reações. Alguns fármacos são administrados de forma inativa que são os profármacos e alterados metabolicamente para a forma ativa mediante a reações de oxidação/redução no fígado. Essa estratégia pode facilitar a biodisponibilidade oral, diminuir a toxicidade gastrintestinal e/ou prolongar a meiavida de eliminação de um fármaco. REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO/HIDRÓLISE Hidrolisam um fármaco ou conjugam-no com uma molécula grande e polar, a fim de inativá-lo, ou normalmente, aumentar sua solubilidade e excreção na urina, em certas ocasiões podem resultar na ativação metabólica de prófármacos.

As reações supracitadas aumentam a afinidade aquosa de um fármaco hidrofóbico e seus metabólitos, possibilitando-lhes serem excretados por uma via comum final com fármacos intrinsecamente hidrofílicos, a maioria por excreção renal e biliar. Muitos fármacos administrados oralmente sofrem absorção incompleta pelo trato gastrintestinal superior, e o fármaco residual é então eliminado por excreção fecal.

A arteríola aferente induz no glomérulo tanto o fármaco livre (não ligado) quanto o ligado às proteínas plasmáticas, no entanto, apenas a forma livre do fármaco é filtrada no túbulo renal. O aumento do fluxo sanguíneo, da taxa de filtração glomerular, e a diminuição da ligação às proteínas plasmáticas causam excreção mais rápida dos fármacos. A excreção renal desempenha papel notável na depuração de numeroso fármacos. Em geral, os mecanismos secretórios não são específicos para fármacos, com efeito, a secreção tira proveito das semelhanças moleculares entre o fármaco e substâncias de ocorrência natural como ânions orgânicos e cátions orgânicos. A concentração urinária de um fármaco pode declinar com sua reabsorção nos túbulos proximais e distais O líquido tubular renal é ácido, o que favorece o sequestro pelo pH de bases fracas. Há presença de proteínas transportadoras que ajudam na resistência à reabsorção por difusão facilitada, e consequentemente aumento de sua excreção. O acetilsalicílico é um ácido fraco, excretado pelos rins. Sua superdosagem é tratada pela administração de bicarbonato de sódio para alcalinizar a urina(e, assim, sequestrar o ácido acetilsalicílico no túbulo) e pelo aumento do fluxo urinário (diluindo a concentração tubular do fármaco). Ambas as manobras clínicas resultam em eliminação mais rápida do fármaco.

Alguns fármacos são secretados pelo fígado na bile por intermédio de membros da superfamília de transportadores do conjunto de ligação do ATP. Como o ducto biliar desemboca no trato gastrointestinal no duodeno, esses fármacos devem passar por toda extensão do intestino delgado e do intestino grosso antes de serem eliminação. Em muitos casos, sofrem circulação êntero-hepática, em que são reabsorvidos no intestino delgados, subsequentemente retidos na circulação porta, e a seguir, na circulação sistêmica.

As interações dinâmicas entre os processos determinam a concentração plasmática do fármaco e estabelecem sua capacidade de alcançar o órgão-alvo em concentração efetiva. O uso de múltiplas doses para proporcionar concentrações plasmáticas relativamente constantes do fármaco dentro dos limites de sua eficácia e toxicidade

A depuração de um fármaco é o parâmetro farmacocinético que limita de modo mais significativo o tempo de ação do medicamento nos alvos moleculares, celulares e orgânicos. Pode ser conceituada como taxa de eliminação de um fármaco do corpo em relação a concentração plasmática dele. Metabolismo e excreção são expressos na forma de taxas (quantidade/tempo). CINÉTICA DO METABOLISMO E DA EXCREÇÃO

A taxa de metabolismo e excreção de um fármaco por um órgão é limitada pela taxa de fluxo sanguíneo desse órgão. A maioria dos fármacos exibe cinética de primeira ordem, ou seja, a quantidade de fármaco metabolizada ou excreta em certa unidade de tempo é diretamente proporcional à concentração do fármaco na circulação sistêmica nesse exato momento. Um pequeno número de fármacos e substâncias de uso abusivo exibem cinética de saturação, em que os mecanismos de depuração tornam-se saturados na concentração terapêutica da substância ou em concentração próxima a ela. Quando ocorre saturação a taxa de depuração não consegue aumentar com concentrações plasmáticas crescentes do fármaco ou da substância, cinética de ordem zero. Isso talvez resulte em concentrações plasmáticas perigosamente elevadas.

A meia-vida de eliminação de um fármaco é definida como o tempo durante o qual sua concentração no plasma diminuir para metade do seu valor original, possibilitando o médico calcular a frequência de doses necessária para manter a concentração plasmática. A meia-vida de eliminação depende apenas do volume de distribuição e da depuração do fármaco. FATORES QUE ALTERAM A MEIA-VIDA O processo de envelhecimento, a massa muscular esquelética diminui o que pode reduzir o volume de distribuição, em contrapartida, um indivíduo obeso apresenta aumento na capacidade de captação de um fármaco pelo tecido adiposo, e, para um fármaco que se distribui na gordura, pode ser necessário administrar uma dose mais alta a fim de alcançar níveis plasmáticos terapêuticos. Processos fisiológicos e patológicos também são capazes de afetar a depuração dos fármacos. As enzimas do citocromo P450 podem ser induzidas por alguns fármacos. A insuficiência hepática pode alterar a função das enzimas hepáticas e também diminuir a excreção biliar. A redução do débito cardíaco diminuir a quantidade de sangue que alcança os órgãos de depuração.

A dosagem terapêutica de um fármaco procura manter seu pico plasmático abaixo da concentração tóxica, e a concentração mínima acima de seu nível efetivo. As doses administradas com menos frequência exigem quantidades mais elevadas e resultam em maiores flutuações nos níveis máximo e mínimo do fármaco. Contudo tem mais tendência de causar problemas devido a níveis excessivos (tóxicos) ou insuficientes(subterapêuticos) do fármaco. Os esquemas posológicos ótimos, em geral, mantêm a concentração plasmática do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico dentro da janela terapêutica. Imediatamente após iniciar terapia farmacológica, a taxa de entrada do fármaco no corpo é muito maior que a taxa de eliminação, o estado de equilíbrio dinâmico é alcançado quando as duas taxas (entrada e saída) tornam-se iguais. Em nível clínico, é preciso lembrar que devem ocorrer pelo menos quatro a cinco meias-vidas de eliminação para que seja alcançado o novo estado de equilibro dinâmico.

Administração de um fármaco por qualquer via e sua concentração plasmática aumenta inicialmente. São administradas, com frequência, doses iniciais de um fármaco para compensar sua distribuição nos tecidos, essas doses podem ser muito altas do que as necessárias se o medicamento fosse retido no compartimento intravascular. As doses de ataque podem ser utilizadas para obter níveis terapêuticos do fármaco com apenas uma ou duas doses. Na ausência de uma dose de ataque, são necessárias quatro a cinco meia-vidas de eliminação para que um fármaco alcance o equilíbrio entre sua distribuição tecidual e sua concentração plasmática.

Após serem atingidas concentrações em equilíbrio dinâmico no plasma e nos tecidos, as doses subsequentes só precisam repor a quantidade de substância perdida por metabolismo e excreção, velocidade de aporte = velocidade de saída no equilíbrio dinâmico. A administração de uma dose em velocidade maior que a calculada deverá fornecer um aporte do fármaco maior do que sua depuração, podendo ocorrer acúmulo nos tecidos até atingir níveis tóxicos. Em um pequeno número de fármacos, a capacidade do corpo de eliminá-los (mediante metabolismo hepático) pode tornar-se saturada em níveis plasmáticos terapêuticos ou apenas ligeiramente supraterapêuticos. Nesses casos, a cinética de eliminação pode mudar de primeira ordem para ordem zero (também denominada cinética de saturação). A administração contínua de um fármaco resulta em seu rápido acúmulo no plasma, e as concentrações podem atingir níveis tóxicos....