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Resumen y apuntes acerca de farmacos antihistaminicos y agonistas histaminicos...

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FARMACOLOGIA II – DR. FRANCISCO XAVIER HERNÁNDEZ MANRIQUE MSC. RECEPTORES HISTAMINERGICOS: HISTAMINA Y ANTIHISTAMINICOS HISTAMINA Y SU HISTORIA…. • En 1907 se sintetizó la b-imidazoletilamina • Se detectó como estimulante uterino en extractos de cornezuelo de centeno (contaminantes casuales) • En 1910-1911 Dale y Laidlaw • Estimulaba numerosos músculos lisos • Acción vasodepresora • En 1927 Best, Dale, Dudley y Thorpe aislaron la histamina de muestras de Hígado y pulmón frescas • Amina presente en todos los tejidos  Histos  Histamina • En 1929 Lewis y col. “Sustancia H” liberada de las células de piel por la acción de estímulos traumáticos: iguales propiedades a la Histamina • En los años 30 en el Instituto Pasteur se desarrollaron los primeros antihistamínicos (fenbenzamina y pirilamina) • En 1946 en EEUU se descubrió la difenhidramina y la tripelenamina • En 1966 Ash y Schild: Receptores H1 • En 1972 Black y col: Receptores H2/ Anti H2. • En 1983 Arrang y col: Receptores H3 • En 2009 Leurs et al Receptores H4 HISTAMINA La histamina desempeña acciones fisiológicas importantes, después de ser liberada de los gránulos de depósito como resultado de la interacción del antigeno con anticuerpos del tipo de la inmunoglobulina E (Ig.E) en la superficie de las células cebadas, la histamina interviene de manera decisiva en la hipersensibilidad inmediata y en las respuestas alérgicas. Molécula hidrófila compuesta por: Anillo imidazólico + Cadena de etilamino

Se encuentra almacenada principalmente en los mastocitos del tejido conjuntivo y en la células basófilas de la sangre. La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las células mastocitos y basófilos por descarboxilación enzimática. Almacenaje y liberación de la histamina  Mastocitos → gránulos secretores  Basófilos → Sulfato de chondroitin Alérgeno - Antígeno → IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) → Fc RI receptor ( superficie de la célula Mastocito) → dimerización IgE-Fc (alérgeno) → exocitosis de granulocitos (histamina y citoquinas). HISTAMINA – FUNCIONES • • • • • • •

Participación en las reacciones alérgicas Liberación de otros mediadores Regulación de la liberación de mediadores Liberación de histamina por acción de fármacos, péptidos, venenos y otros. Acumulaciones de células cebadas y basófilos Secreción de ácido por el estómago Sistema nervioso central

HISTAMINA - RECEPTORES HISTAMINICOS H1: Musculo liso de vasos Bronquios Tracto GI. Tejido de conducción del corazón Células secretoras Terminaciones Nervios Sensitivos H2: Células Parietales de mucosa gástrica Células musculares lisas de vasos células miocardicas y nodulo sinusal Leucocitos – Mastocitos – Basofilos.

H3:

Bajas Cantidades Pulmón – Estomago –Intestino- Páncreas en S.N.C hay receptores de 3 tipos. Receptor H3 es presináptico actúa como autorreceptor modula liberación de histamina y de otros neurotransmisores. H4:

Estructuralmente similar al H3. Medula ósea – eosinófilos – Mastocitos en aparato

digestivo.

HISTAMINA - EFECTOS FARMACOLÓGICOS     

 



Efectos locales o sistémicos en músculos lisos y glándulas. Constricción de M liso extravascular  Bronquios e Intestino H1 Glándulas exocrinas: regula la secreción de ác clorh en el estómago H2 Formación de edema y estimulación de terminaciones de nervios sensitivos H1  prurito Vasculares: Vasodilatación capilar  ↓resistencia vascular periférica, hipotensión arterial, hiperemia. o H1 (endotelio) > afinidad, inicio rápido, corta duración o H2 (Musc liso) vasodilatación mas lenta y sostenida Respuesta triple (Lewis 1927): Rubor localizado  hiperemia o eritema  papula Corazón o Inotropismo positivo (estimula la entrada de Ca+) H2 o Cronotropismo positivo H2 o Enlentecimiento de la conducción A-V H1 o  automatismo, puede producir arritmias H2 Choque histamínico o Vasodilatación capilar o  permeabilidad capilar

RICHARD A. BORBOR C. G7

TIPO Receptor de histamina H1

Receptor de histamina H2

Receptor de histamina H3 Receptor de histamina H4

LOCALIZACION membrana de células musculares lisas de vasos bronquios tracto gastrointestinal, tejido de conducción del corazón Membranas de células parietales de la mucosa gástrica, Células musculares lisas de vasos, Células miocárdicas Vías respiratorias Tubo digestivo Medula ósea Células hematopoyéticas Aparato digestivo, Medula ósea

FUNCION Causa vasodilatación, bronco-constricción, disminuye al conducción del impulso cardiaco a través del nodo AV, Activación del músculo liso. Regula principalmente la secreción de ácidos gástricos, Favorece la entrada de calcio al interior de las células del miocardio y aumenta la fuerza de contracción. Inhibe liberación de noradrenalina, acetilcolina, y serotonina. Función fisiológica desconocida por el momento, aunque se sugiere que podría ser el reclutamiento de células generadoras de sangre (hematopoyéticas) como los eosinófilos.

SNC

VASODILATACION • Constituye el efecto mas importante de la histamina en seres humanos. • Tal fenómeno abarca los receptores H1 y H2 distribuidos a todo lo largo de los vasos de resistencia de muchos lechos capilares; sin embargo se manifiesta en el grado de dilatación que aparece en diversos lechos. • La activación de los receptores h1 yh2 desencadena la vasodilatación máxima pero son diferentes respuestas. HISTAMINA - APARATO CARDIOVASCULAR  Predomina acción vasodilatadora (arteriolas – meta arteriolas – esfínteres precapilares) (+) H1 (-) H2  ↓ P.A ↓ Resistencia Periférica  Provoca extravasación de liquido y proteínas plasmáticas  edema efecto H1.  Hipotensión origina taquicardia refleja  Aumenta F.C. y fuerza contracción (H2) + Conducción A-V (H1)  Triple respuesta de Lewis por vía Intradérmica: a) Mancha central roja luego azul b) Enrojecimiento progresivo periférico x vasodilatacion Arterial. c) Blanqueamiento de la zona central con hinchazón por el edema. Triple respuesta de Lewis por vía Intradérmica: •

• •

Vasodilatación: • Vasos cerebrales • Coronarias mesentéricos Vasoconstricción: Hígado – Bazo Mixtos: Pulmones.

Musculo Esquelético - Renales

HISTAMINA - MUSCULO LISO NO VASCULAR. • Árbol bronquial existen receptores H1 provocando broncoconstricción • Personas asmáticas muy sensibles de la acción de la histamina. • Aumenta contracción de fibra muscular lisa intestinal. • Acción nula en útero y vejiga HISTAMINA - GLANDULAS • Gran sensibilidad de células de mucosa gástrica a la histamina con aumento de secreción de pepsina y ácido clorhídrico (H2). • Acción independiente de acción de la gastrina o actividad  Parasimpático. • La acción de los antihistamínicos H2 bloquea a los tres factores. • Dosis + puede estimular secreción de otras glándulas como la medula suprarenal HISTAMINA - TERMINACIONES NERVIOSAS SENSITIVAS • Histamina estimula intensamente terminaciones sensoriales de picor y de dolor. • Se observa en urticaria y picaduras de insectos. • Histamina puede ser uno de los mediadores químicos naturales que participan en respuesta dolorosa a estímulos lesivos tisulares HISTAMINA - RESPUESTA GENERAL • Cuando Histamina se inyecta a circulación general: enrojecimiento de piel – taquicardia cefalea pulsátil – hipotensión. • Cuando Histamina se libera en reacción localizada inmunitaria: edema- prurito – urticaria – bronco constricción. • Cuando Histamina se libera en reacción inmunitaria generalizada contribuyen a la sintomatología del shock anafiláctico. FARMACOS AGONISTAS HISTAMINICOS o Agonistas H1: Betahistidina o Agonistas H2: impromidina – Dimarrita- Betazol (Actividad Ag H1). o Agonistas H3 y H4 α metil histamina – imetita. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Y FARMACODINÁMICAS DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS Inicio del efecto Interferencia con alimentos Tmáx (h) Astemizol 1-5 días Absorción 1 ↑ 1-2 horas No 1 Cetirizina Metabolito activo de Hidroxicina Ebastina 1-4 horas Absorción 3-6 ↑ Loratadina 2-4 horas Absorción 1,4-1,6 ↑ Mizolastina 3-4 horas No 1 Terfenadina 1-2 horas ↓ 2,5 Desloratadina

1-2 horas

Fexofenadina

1-2 horas

No Unión prote plasm 83 a 87% Absorción No cruza BHE Unión prot plasm 70%

Metab hepático Si CYP 3A4 No

Si CPY 3A4

T 1/2 20-24 horas* 10-20 días** 7-10 horas

Eliminación Fecal

40% renal 6% fecal 50% renal 50% fecal 40% renal 60% fecal 50% renal 50% fecal 10% renal 80% fecal

3

No

Minutos* 10-16 horas** 12-15 horas 17 horas 8-13 horas 8,5 horas* 13,4 horas** 27 horas

1,3

No

11-15 horas

Si CYP 3A4 Poco Si CYP 3A4

70% renal 10% fecal

RICHARD A. BORBOR C. G7

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------INDICACIONES TERAPEUTICAS  Prueba de secreción gástrica (valora respuesta secretar jugo gástrico)  aclorhidria se administra betazol (H2).  Betahistidina  Enf. de Meniere. BETAHISTIDINA  Mecanismo de acción: Agonista de receptores H1 en oído interno y laberinto Antagonista de receptores H3 cerebrales , esto origina estimulación de la microcirculación sobre esfínteres precapilares, vasodiltación periféricas y antagonismo sobre núcleos vestibulares y sistema nervioso central  Da buenos resultados en el tto de trastornos vertiginosos de origen circulatorio  Sindrome de Meniére: enfermedad crónica acompañada de naúsea, vómito, disminución de la audición, acúfenos,sensación de ruidos en el oído  Dosis :16 mg T.I.D. a 48 mg T.I.D. baja crisis de 8 veces a 1,a mayor dosis mas disminución ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H1.  Inhiben competitivamente los receptores H1 (No son selectivos) porque: - Inhiben receptores colinérgicos periféricos y centrales. - Receptores serotonergicos. FARMACOS ANTIHISTAMINICOS H1 • ETANOLAMINAS • Carbinoxamina: 4-8 mg TID – QID • Clemastina: 1mg BID • Difenhidramina: 25 – 50mg TID – QID • Dimenhidrinato: 50 – 100mg TID • ETILENDIAMINAS • Clemizol: 20-40mg BID- QID • Mepiramina 50-100mg TID • Oxatomida 30mg BID • Tenelidina 100-150mg día • Tripelenamina 25-50mg TID-QID • ALQUILAMINAS • Bromfeniramina 4-8mg TID-QID • Clorfeniramina 4mg TID-QID • Dexclorfeniramina 2mg TID-QID • Tripolidima 2.5 – 5mg TID • Doxilamina 25mg QID • PIPERAZINAS • Cetirizina 10mg/ Día 2 da generación • Clorciclizina 100-200mg DIA o BID • Levocetirizina 5mg día 2da generación • Meclozina 25-50mg Dia – BID • Hidroxicina 25mgTID-QID

•

•

•

FENOTIAZINAS • Dimetotiazina 20-40mg TID • Mequitazina 5mg BID • Prometazina 10-50mg BID-TID • Metilperazina 6,5mg BID-TID • Trimeprazina 2,5-10mg QID PIPERADINAS • Azatadina 1-2mg BID • Ciproheptadina 4mg TID- QID • Desloratadina 5mg DIA 2da generación • Ebastina 10mg DIA 2da generación • Fexofenadina 120mg DIA 2da generación • Loratadina 10mg DIA 2da generación • Mizolastina 10mg DIA VARIOS • Fenindamina 25-50mg TID • Rupatadina 10mg DIA • Cinarizina 15-30mg TID

FARMACOS ANTIHISTAMINICOS H1 - ACCION FARMACOLOGICA  Antagonizan prurito + permeabilidad capilar, broncoconstricción, contracción intestinal cuando se producen por histamina la liberación de adrenalina en célula cromafin y Med. Suprarenal y el reflejo axonico de triple respuesta de Lewis.  Parcialmente hipotensión y edema secundario a vasodilatación por componentes (H2). ANTIHISTAMINICOS H1 - SISTEMA NERVIOSO CENTRAL  1era Generación ocasiona sedación e hipnosis con gran variabilidad individual.  En niños dosis terapéuticas pueden producir un cuadro de excitación y agitación.  Dosis toxicas ocasiona intensa estimulación con convulsiones y activación de focos epilépticos.  Predomina acción anticinetosica. ANTIHISTAMINICOS H1 - ACCIÓN ANTICOLINERGICA  Varia de unos a otros, origina sequedad de boca y mucosas, dificultades de micción y visión borrosa. ANTIHISTAMINICOS H1 - ACCIÓN ANESTESICA LOCAL  Bloquean los canales de sodio en las membranas excitables similar a los anestésicos locales. ANTIHISTAMINICOS H1 - INHIBICIÓN DE LIBERACIÓN DE HISTAMINA. Ketotifeno, Cetiricina, Azatidina tienen acción antihistamínico y de ciertos agentes liberadores de histamina (parcialmente) expectativa en asma bronquial – rinitis alérgica RICHARD A. BORBOR C. G7

ANTIHISTAMINICOS H1 - ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA  Aceptado que eficacia terapéutica de antihistamínicos en inflamación de tipo alérgico se debe a supresión de efectos de histamina liberada.  Recientemente se sugiere que antihistamínicos de segunda generación, tienen actividad antiinflamatoria por: Inhibición de la Quimiotaxi dependiente de RAF (Factor Activador de Plaquetas) Reducción de leucocitos Inhibición de liberación de factor de necrosis tumoral Alfa (TN-F-α) Inhibir acumulación de Eosinofilos en piel atrofica y en secreciones nasales. ANTIHISTAMINICOS H1 - otras acciones  Algunos derivados fenotiazinicos ejercen débil antagonismo de los α adrenoreceptores  Difenhidramina y Trimeprazina tienen actividad antitusígena moderada. FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS ANTIHISTAMÍNICOS H1 1era generación: 2da generación: Difenhidramina  Loratadina   Dimenhidrinato Desloratadina  Prometazina  Cetirizina

ANTIHISTAMÍNICOS H2  Famotidina  Ranitidina  Cimetidina

ANTIHISTAMÍNICOS H3 Tioperamida Ciproxifano Benpropita  Proxifano

ANTIHISTAMINICOS H1 CARACTERISTICAS ESPECIFICAS 1era GENERACION  Se tiende a utilizar mas de segunda generación por menos actividad en S.N.C.  Primera generación Etanolaminas +Sedación + Act. Anticolinergica+ Incidencia efectos G.I.  Difenhidramina y Dimenhidrinato se utilizan como anticinetosico.  Primera generación Etilendiaminas menos sedación (Oxatomida) pero + incidencia efectos G.I.  Primera generación Alquilaminas menos sedante (clorfemiramina – triposidina) producen efectos estimulantes centrales.  Primera generación fenotiazinicos presentan actividad Anticolinergica-Antiserotoninergica- Antidopaminergica (Grave depresor central – Hipotensión – HipotermiaDepresión Respiratoria)  Atraviesan la barrera placentaria. EFECTO ANTIHISTAMÍNICO H1 - 1RA GENERACIÓN  Músculo Liso: o Inhiben casi todas las respuestas del ML a la histamina.  Eritema y Prurito: o Supresión Glándulas exocrinas:  o No inhiben la secreción gástrica. o Suprimen las secreciones de glándulas salivales, lacrimales y otras secreciones exocrinas inducidas por la histamina. Efecto antimuscarinico. Reacciones de hipersensibilidad inmediata:  o Solo algunos efectos. Sistema Nervioso Central:  o Estimula: inquietud, nerviosismo e incapacidad para conciliar el sueño, Convulsiones. o Deprime: disminución del estado de alerta, tiempo más lentos de respuesta, somnolencia. (etanolaminas) o Capacidad de reducir la cinetosis: dimenhidrinato  difenhidramina  prometazina (bloqueo muscarínico)  Anticolinérgicos: o Bloqueo de receptor muscarínico  Sequedad de mucosas y retención urinaria ANTIHISTAMINICOS H1 2da GENERACION  CETERIZINA  LEVOCABASTINA  FEXOFENADINA

  

LORATADINA EBASTINA LEVOCETIRIZINA

 

DESLORATADINA BILASTINA

BILASTINA  Antihistaminícos 2da Generación  Nuevo antistaminíco H1,utilizado para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y la urticaria: Con potencia similar a la Cetirizina y superior a la fexofenadina  Inicia su acción a los 30 a 60 minutos,su efecto dura 24 horas,No presenta metabolismo hepático,se excreta por via renal. A dosis terapeúticas 20 mg,no hay alteración del S.N.C.  Bilastina es un nuevo antihistamínico con un excelente perfil de seguridad en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica ANTIHISTAMÍNICOS H1 2DA GENERACIÓN  Bloquean en forma competitiva y reversible los receptores H1 de la Histamina (periféricos)  No atraviesan la barrera hemato-encefálica (levemente) Producen sedación entre un 2 a 23%  Unión a proteínas plasmáticas elevada  Vida media prolongada  Retardo en el inicio de acción farmacológica  Absorción oral buena  La mayoría se metabolizan en el hígado y todos tienen excreción renal  Los metabolitos suelen ser activos ANTIHISTAMINICOS H1 - CARACTERISTICAS ESPECIFICAS 2da GENERACION  Generalmente carecen o mínimo efecto sedante y anticolinérgico  Antagonista del factor activador de plaquetas(PAF)  Ciproheptadina (orexigeno) o Pizotifeno actúan sobre receptores serotonergicos  Generalmente se administran 1 a 2 veces al día.  Pueden usarse en glaucoma a H.P.B. ANTIHISTAMINICOS EN EL EMBARAZO  En Urticaria Aguda  1ra opción loratadina ó cetirizina ( categoría B en el embarazo)  2 da opción clorfeniramina  Valorar riesgo /beneficio LORATADINA RICHARD A. BORBOR C. G7

ACCIONES FARMACOLÓGICAS:  Bloqueante selectivo de los receptores H1  Mínimos efectos depresores sobre el sistema nervioso central (somnolencia)  VÍA ORAL  Metabolismo hepático intenso a través de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6  Vida media de 1 a 2 horas  Excreción tiene lugar por vía renal y fecal CETIRIZINA: Metabolito activo de la hidroxicina que no penetra en forma importante el SNC. ACCIONES FARMACOLÓGICAS:  Produce una inhibición selectiva de los receptores periféricos H1  Inhibe la migración tisular de células inflamatorias y eosinófilas en ciertas urticarias  VÍA ORAL  Metabolismo hepático  Vida media: 3 horas  Excreción renal, heces

APLICACIONES TERAPÉUTICAS:  Rinitis alérgica  Urticaria TOXICIDAD:  Mareos  Cefaleas  Taquicardia sinusal

APLICACIONES TERAPÉUTICAS:  Rinitis alérgica  Urticaria aguda  Conjuntivitis alérgica TOXICIDAD:  Somnolencia

DESLORATADINA: Fármaco antihistamínico no sedante, de acción prolongada; metabolito activo principal de loratadina ACCIONES FARMACOLÓGICAS: APLICACIONES TERAPÉUTICAS:  Antagonista selectivo de los receptores periféricos H1  Urticaria  No ingresa al SNC  Rinitis alérgica  Inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias de los mastocitos / basófilos TOXICIDAD:  VÍA ORAL  Mareos  Vida media:27horas  Cefaleas  Metabolismo hepático  Taquicardia sinusal  Excreción renal, heces USOS CLÍNICOS DE FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS H1  Rinitis alérgica  Prurito (dermatitis, picadura de insectos)  Conjuntivitis alérgica  Náuseas y vómitos  Urticaria ANTIHISTAMINICOS H1 DE 2 era GENERACION  Levoceterizina y Desloratadina  Levoceterizina efectos mas rápido y prolongado rápida absorción.  Sin efectos cognitivos – sedativos- función psicomotora y cardiovascular.  Estudios recientes sugieren que Levocetirizina tiene mayor efectividad que Desloratadina – Loratadina – Fexofenadina ANTIHISTAMINICOS H1 DE 1era GENERACION MECANISMO DE ACCION  BLOQUEO H1 ++++  BLOQUEO M +++  BLOQUEO α 1 +++ / ++  BLOQUEO 5-HT2 ++/+  BLOQUEO D ++ /+  BLOQUEO Na+ +

ANTIHISTAMINICOS H1 SEGUNDA GENERACIÓN MECANISMO DE ACCIÓN  BLOQUEO H1 ++++  BLOQUEO α 1 ++ /+  BLOQUEO K + +++

ANTIHISTAMINICOS H1 - ACCIONES CENTRALES  Sedación e incoordinación  Antiemética – Anticinetosica - Antivertigionosa

ANTIHISTAMINICOS H1 - PRIMERA GENERACIÓN RAM. S.N.C.  Sedación  Apetito y Peso  Mareo – Debilidad – Hiporreflexia  Conducta delirante (Ancianos)  Acufeno – Vértigo – Diplopía – Visión borrosa- Dilatación pupilar.  Insomnio – cefalea- nerviosismo- temblores – parestesias – convulsiones.  Efectos Antimuscarinicos .

ANTIHISTAMINICOS H1 - ACCIONES PERIFERICAS.  Reduce el prurito, enrojecimiento , edema, calor y dolor.  Reduce la secreción mucosa.  Efectos Antimuscarinicos  Hipotensión.

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CV: Hipotensión y arritmias – taquicardizante ventricular- Prolongación intervalo Q.T (Torsades Des Pointes) G.I: Nauseas, Vómitos, Diarrea o Constipación – Epigastralgia . CUTÁNEOS: Fotosensibilidad Ocasionalmente Leucopenia – Agranulocitosis – Anemia Hemolítica.

ANTIHISTAMINICOS H1 - SEGUNDA GENERACIÓN RAM.   

S.N.C: Sedación. CARDIACOS: T.Q.V. Polimorfas. (no combinar con macrolidos y antimicoticos). OTROS:...