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Antivirales y mecanismo de acción...

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Los virus son parásitos intracelulares obligados que utilizan la infraestructura biosintética de la célula hospedadora y sus enzimas para su replicación. Por tanto, es mucho más difícil inhibir la replicación vírica sin provocar simultáneamente una cierta toxicidad al organismo hospedador. Los principales fármacos antivirales que se utilizan en la actualidad se discuten según sus mecanismos de acción:

Los anticuerpos pueden adherirse al virus extracelular y evitar esta unión. Sin embargo, ha sido mínimamente efectiva como tratamiento.

Inhiben varios de los pasos iniciales de la replicación viral, incluyendo la denudación o desenvoltura. Son en extremo selectivas y ejercen su acción exclusivamente en contra de la influenza A, donde actúan como bloqueadores de los canales, aunque ya no se recomienda su uso rutinario.  La amantadina (se excreta por vía renal sin metabolizarse) y la rimantadina (metaboliza en el hígado y después se excreta por vía renal) son aminas que inhiben los primeros pasos de la replicación Son efectivas únicamente contra los virus de la influenza A.

Inhiben la neuraminidasa de los virus de la influenza A y B. La neuraminidasa fragmenta el ácido siálico terminal de los glucoconjugados y representa una función relevante en la liberación del virus de las células infectadas.  El oseltamivir y el zanamivir (primer inhibidor de la neuraminidasa que se aprobó) son efectivos para el tratamiento y profilaxis de los virus de la influenza A y B ya que reduce el curso de la enfermedad en 1 o 1.5 días.

Algunos de estos fármacos funcionan como terminadores de la cadena después de su incorporación en los ácidos nucleicos. Inhiben las polimerasas virales esenciales para la replicación impidiendo la replicación de ácido nucleico.

Ido Idoxurid xurid xuridina ina y ttrifl rifl rifluoroti uoroti uorotimidina midina La idoxuridina y la trifluorotimidina bloquean la síntesis de DNA. Por desgracia, inhibe la síntesis del DNA tanto del virus como de la célula y la toxicidad resultante para el hospedador prohíbe su administración sistémica en humanos.  La idoxuridina es una pirimidina halogenada que bloquea la síntesis de ácidos nucleicos al incorporarse al DNA en lugar de la timidina y que produce una molécula no funcional.

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La idoxuridina puede utilizarse de manera tópica como tratamiento efectivo contra la infección herpética de la córnea (queratitis).

Alumna: Paola Huerta González

Microbiología

Acic Aciclovi lovi lovirr Efectivo contra los herpesvirus, que inducen la timidina cinasa.

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Difiere del nucleósido guanosina al tener una cadena lateral acíclica (hidroxietoximetil). El aciclovir es único en cuanto a que debe fosforilarse por la timidina cinasa a fin de volverse activo. Esta fosforilación sucede sólo en las células infectadas por ciertos herpesvirus, por ende, el compuesto en esencia no es tóxico porque no se fosforila o activa dentro de las células hospedadoras no infectadas.

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inhibe la DNA polimerasa y finaliza el crecimiento de la cadena de DNA viral.

Valac Valaciclovir, iclovir, fa famcic mcic mciclovi lovi lovirr y penc penciclovir iclovir Hay fármacos similares al aciclovir o que se convierten en este último después de su absorción

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VALACICLOVIR es un profármaco del aciclovir que cuenta con una mejor absorción y, por ende, puede utilizarse a dosis menores y menos frecuentes. Una vez que se absorbe, se convierte en Aciclovir.

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FAMCICLOVIR es similar en cuanto a su estructura y su necesidad de fosforilación, pero difiere a su mecanismo de acción. Después de su absorción, el fármaco se convierte en penciclovir, la fracción activa, que también es un inhibidor competitivo del trifosfato de guanosina. Sin embargo, no finaliza la replicación del DNA de forma irreversible

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El penciclovir está aprobado para tratamiento tópico del herpes labial recurrente.

Ganci Ganciclovi clovi clovirr Difiere del aciclovir por una sola cadena lateral de carboxilo. Este cambio estructural le confiere cerca de 50 veces mayor actividad contra los CMV. Las enzimas celulares lo convierten al compuesto activo, trifosfato de ganciclovir, que inhibe la DNA polimerasa viral. El ganciclovir no requiere de la timidina cinasa viral para su fosforilación.

Azidot Azidotimidina imidina (AZT) Es un análogo nucleósido de la timidina, inhibe la transcriptasa inversa del VIH (fue el primer tratamiento) . Como en el caso de otros nucleósidos, es necesario que se fosforile la AZT; las enzimas de las células hospedadoras son las que llevan a cabo dicho proceso. Ahora su uso se recomienda sólo en combinación con otros inhibidores de la replicación del VIH (p. ej., lamivudina e inhibidores de la proteasa).

Alumna: Paola Huerta González

Microbiología

Didan Didanosina osina y zalc zalcitabina itabina Son análogos nucleósidos que inhiben la replicación del VIH. Después de su fosforilación intracelular por las enzimas hospedadoras a su forma trifosfato activa, bloquean la replicación viral mediante la inhibición de la transcriptasa inversa viral, como la zidovudina. Los efectos adversos graves del tratamiento incluyen neuropatía periférica o pancreatitis, ambos padecimientos se relacionan con la dosis.  Estos fármacos deben utilizarse sólo en combinación con uno o dos medicamentos antiVIH adicionales a fin de limitar el desarrollo de resistencias y para potenciar el efecto antiviral.

Esta Estavudin vudin vudina a Es otro análogo nucleósido que inhibe la replicación del VIH. La D4T se fosforila por las enzimas celulares a una forma trifosfato activa que interfiere con la transcriptasa inversa del virus. También interrumpe el crecimiento de la cadena de ácidos nucleicos virales. Sus efectos adversos incluyen cefalea, náuseas y vómitos, astenia, confusión y concentraciones séricas elevadas de transaminasa y creatinina cinasa. La D4T sólo debe utilizarse en combinación con otros fármacos anti-VIH.  La D4T es un inhibidor de la transcriptasa inversa que también interrumpe el crecimiento de la cadena

La Lamivudin mivudin mivudina a (3TC) Otro inhibidor de la transcriptasa inversa, es un fármaco comparativamente seguro y en general bien tolerado. Se utiliza en combinación con AZT u otros análogos nucleósidos. La AZT y la 3TC tienen una interacción única; la 3TC suprime el desarrollo y persistencia de las mutaciones de resistencia a la AZT. Al combinarse con interferón alfa, la 3TC también resulta de utilidad en el tratamiento de la hepatitis B.  La 3TC suprime el desarrollo de resistencia a la AZT

Existen compuestos que no son análogos nucleósidos y que también inhiben la transcriptasa inversa del VIH. Diversos compuestos, tales como:  Nevirapina  delavirdina  efavirenz Se han estudiado solos o en combinación con otros nucleósidos. Estos compuestos son muy activos en contra del VIH-1, no requieren de enzimas celulares para su fosforilación y se unen esencialmente al mismo sitio sobre la transcriptasa inversa. Por ende, los NNRTI deben utilizarse sólo en combinación con otros medicamentos activos en contra del VIH.

Alumna: Paola Huerta González

Microbiología

Los fármacos más novedosos que inhiben al VIH son los inhibidores de la proteasa. Estos fármacos bloquean la acción de la enzima proteasa que codifica el virus y que fragmenta poliproteínas para producir proteínas estructurales.  La inhibición de esta enzima conduce al bloqueo del ensamblaje y liberación de los virus. Los inhibidores de la proteasa son poderosos supresores de la replicación del VIH in vitro e in vivo, en especial cuando se combinan con otros fármacos antirretrovirales.  Ritonavir  indinavir  nelfinavir Estos fármacos no deben utilizarse por sí solos sin otros medicamentos anti-VIH. Se utilizan en combinación con otros medicamentos anti-VIH

En años recientes, se ha desarrollado una nueva serie de compuestos antivirales, los análogos nucleótidos. El ejemplo más conocido de esta clase de compuestos es el:  Cidofovir. Este compuesto imita a un nucleótido monofosforilado al tener un grupo fosfonado adherido a la molécula. Para la célula, esto tiene la apariencia de un nucleósido monofosfato, o nucleótido, y las enzimas celulares se agregan dos grupos fosfato a fin de generar el compuesto activo. En esta forma:  el medicamento inhibe las polimerasas de los ácidos nucleicos tanto del virus como de la célula  El cidofovir inhibe la DNA polimerasa viral

BIBLIOGRAFÍA:  Sherris, J., Ryan, K., Ray, C., Di_Francesco, P., & Batoni, G. (2017). Sherris Microbiologia medica (5th ed., pp. 125-130). Ciudad de México: interamericana.

 Murray, P., Rosenthal, K., & Pfaller, M. (2017). Microbiologia Mdica (8th ed., p. 400). Ciudad de México: Elsevier.

Alumna: Paola Huerta González

Microbiología

Alumna: Paola Huerta González

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