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Principales antivirales con su mecanismo de acción y dosis ...

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Antivirales Clasificación de antimicrobianos 1).- Compuestos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana; betalactámicos a).- penicilinas b).- cefalosporinas c).- Di- símbolos; cicloserina, vancomicina, bacitracina, Isonizida (HAIN) ; D).Antimicóticos del grupo Azol ; clotrimazol, fluconazol, itraconazol, 2).- Compuestos que actúan directamente sobre la membrana celular afectando su permeabilidad : a).- detergentes, polimixinas b).- Antimicóticos poliénicos nistatina y anfotericina b, 3).- Fármacos que afectan la función de la subunidad ribosomal 30 y 50 s, causando modificación reversible de la síntesis de proteínas ( bacteriostáticos): cloranfenicol, tetraciclinas eritromicina , clindamicina, pristinamicinas 4).- compuestos que se unen a la subunidad ribosomal 30 S y que causan muerte celular: aminoglucósidos. Gentamicina, Amikacina, Estreptomicina. 5).- Fármacos que afectan el metabolismo del ácido nucleico ( Rifampicina ) que bloquean la polimerasa del RNA o topoisomerasa ( quinolonas ) 6).- Antimetabolitos; como la trimetoprima y las sulfonamidas 7).- Antivirales; análogos del ácido nucleico ( aciclovir, ganciclovir), que inhiben selectivamente la polimeras del DNA ( zidovudina, lamivudina) Inhibidores de la inverso transcriptasa nevirapina, efavirenz y otros.

Clasificación de antivirales La clasificación de los antivirales se puede realizar por su mecanismo de acción o su perfil de actividad, que es la forma en que lo trataremos. Todos interfieren en distintas etapas de la replicación viral: 1.- Análogos de los ácidos nucleicos: zidovudina, ganciclovir, vidarabina, aciclovir. 2.- Bloqueo de la adhesión y penetración: amantadina, oseltamivir. 3.- Inhibición de la síntesis de ADN: aciclovir, foscarnet. 4.- Inhibición de la síntesis proteica: interferones. 5.- Alteración de la fase de maduración proteica: inhibidores de proteasa, inhibidores de glicosilación. •Los fármacos antivirales hasta ahora conocidos inhiben la replicación activa de manera que puede reanudarse la proliferación de los virus después de dejar de usar

el fármaco; las respuestas inmunitarias y eficaces del huésped son esenciales para la eliminación o control de la infección.

Aciclovir •Mecanismo de acción: Para ejercerlo tiene que activarse. En su primera fosforilación a aciclovir-monofosfato interviene una enzima propia del virus, la timidín-kinasa, aciclovir-trifosfato, se llevan a cabo mediante enzimas celulares. El aciclovir-trifosfato (forma activa antiviral) es capaz de inhibir la replicación viral por tres vías: a) inhibiendo selectivamente la ADN-polimerasa viral; b) mediante la competencia del aciclovir-trifosfato con la guanosín-trifosfato por incorporarse al ADN viral c) actuando como finalizador de cadena al incorporarse al ADN viral. Por lo que su acción antiviral se manifiesta únicamente en virus en fase de replicación. Valaciclovir ( pro fármaco) B 5 veces > al aciclovir Activo frente al virus del herpes simple (VHS) de los tipos 1 y 2 (CI50 0,1-1,6 μM) y el virus de la varicela zoster (VVZ) (CI50: 3-4 μM); en orden descendente también presenta actividad in vitro frente al virus de Epstein-Barr (VEB), virus del herpes humano de tipo 6 (VHH-6) y citomegalovirus (CMV).

usos: En las infecciones por VHS, el tratamiento oral estaría indicado en casos de herpes labial especialmente si las recaídas son frecuentes; en el herpes genital, tanto en el primer episodio como en recurrencias, y tratamiento supresor para futuras recaídas, tópica VHS-1 y VHS-2 tiene muy poco efecto, útil en queratoconjuntivitis. El herpes zoster, en el tratamiento oral en la varicela del adulto por la mayor frecuencia de complicaciones. efectos adversos: Por vía tópica se pueden alcanzar concentraciones en la epidermis basal del 30-50 % de las orales. En menos del 5 % de los pacientes se han descrito náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea y erupciones. La afectación renal y la neurotoxicidad son las reacciones adversas más importantes con el uso intravenoso. Produce una elevación reversible de la creatinina sérica en el 5-25 % de los pacientes con dosis superiores a 5 mg/kg/8 horas, y neurotoxicidad reversible, temblor, mioclonías, confusión, agitación, letargia, alucinaciones, síntomas extrapiramidales, convulsiones, disartria y síntomas focales unilaterales.

penciclovir •Mecanismo de acción: El penciclovir o famciclovir inhibe la síntesis del ADN de los Herpesvirus. Penetra fácilmente tanto en células infectadas como en no infectadas; es fosforilado por la timidín-kinasa viral y posteriormente, mediante enzimas celulares, transformado en su forma activa, el penciclovir trifosfato, que inhibe la ADN-polimerasa viral. El famciclovir se absorbe bien por vía oral biodisponibilidad del 77 %) y rápidamente se desacetila y oxida a penciclovir a su paso por la mucosa intestinal e hígado. Se excreta por la orina (filtrado glomerular y secreción tubular) de forma inalterada en el 60 % •Su espectro es similar al del aciclovir sobre los Herpesvirus; especialmente activo frente a VHS-1, VHS-2 y VVZ, con acción limitada sobre VEB y CMV, también es

activo sobre el VHB. La mayor parte de las cepas resistentes al aciclovir presentan resistencia cruzada, clínica y virológica, con el penciclovir.

Ganciclovir •Es la 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanina o DHPG, análogo acíclico sintético del nucleósido 2´-desoxiguanina. Su actividad frente a CMV es de 10 a 100 veces superior a la del aciclovir, por lo que estas infecciones son su principal indicación. •Mecanismo de acción: penetra por difusión pasiva en el interior de la célula diana y debe ser fosforilado hasta su forma activa, el ganciclovir- trifosfato Es un antivírico de amplio espectro frente a los virus de la familia Herpesviridae. Es activo frente a VHS-1VHS-2 , CMV, VVZ, VEB y VHH-6, CIM < a 10 μM. cinética: B = 0.06-0.09 % por lo que se administra IV. En el LCR alcanza el 31-67% de las concentraciones plasmáticas. Tanto en LCR como en vítreo (40 %). Su volumen de distribución de 0,7 l/Kg. La unión a proteínas plasmáticas es baja (1-2 %). Cruza la barrera placentaria y se elimina por la leche materna. Se elimina casi en su totalidad por excreción renal (filtrado glomerular y secreción tubular) •E. A. :La depresión medular es el efecto adverso más importante. La neutropenia puede presentarse hasta en el 25-40 % de los pacientes, trombopenia en el 20 %, anemia del 4 %.

en •Usos: Por sus efectos adversos solo se indica en: infecciones por Herpesvirus  personas inmunocompetentes. La infección por CMV en inmunodeprimidos, tanto el tratamiento como su profilaxis, es su principal indicación. La retinitis por CMV en los pacientes con infección avanzada por VIH es, una de las enfermedades en que es más eficaz.

Vidarabina •es un análogo nucleósido de la adenosina. •Mecanismo de acción: se fosforila intracelularmente a partir de enzimas celulares hasta su forma activa inhibe a la ribonucleótido-reductasa y la S-adenosilhomocisteína -hidrolasa cinética •t ½ :3s de 3.5 H. En LCR, las concentraciones son del 35 % de las plasmáticas, aunque en lactantes pueden alcanzar el 90 %. Se fija a proteínas en el 20-30 %. Se elimina por orina, el 40-50 % como ara-Hx y el 1-3 % como el compuesto original. •E. A: gastrointestinales, anorexia, náuseas, vómitos y diarrea. A dosis de 20 mg/kg/día puede aparecer mielotoxicidad (alteraciones megaloblásticas, anemia, leucopenia y trombopenia). Y neurotoxicidad en un 2%.

Ribavirina •es un nucleósido sintético de la guanosina. Es un antiviral de amplio espectro que in vitro se muestra activo frente a virus del ADN y del ARN.

•Inhibe la replicación de virus, influenza A y B, parainfluenza, adenovirus y de algunos togavirus (rubéola), bunyavirus (Hantavirus) y arenavirus (fiebre de Lassa). Tiene acción in vitro sobre los virus de las hepatitis B y C, VHS e incluso VIH. Mecanismo de acción:utiliza las enzimas celulares para fosforilarse en el interior de la célula. cinética • B= 0.35-0.50, en hematíes se acumula con concentraciones 100 veces mayor, t ½ : 40 días. E. A: anemia normocítica normocrómica, tratamientos prolongados se han descrito alteraciones gastrointestinales y neurológicas (cefalea, insomnio y somnolencia). Usos: se usa en forma de aerosol en el tratamiento de las infecciones por VRS en niños (bronquiolitis y neumonías) inmunodeprimidos. La vía IV ha sido ensayada con éxito en casos de infección por Hantavirus y fiebre de Lassa a la dosis de 2- 4 g/día en 4 dosis durante 10 días.

Amantadina •es una amina tricíclica simétrica hidrosoluble. •Presenta actividad selectiva frente al virus influenza de tipo A Mecanismo de acción: Probablemente bloquee la descapsidación tras la entrada en la célula; también parece que inhibe la transcripción primaria del ARN cinética •Se absorbe bien oralmente (85-95 %), no se metaboliza y se excreta lentamente por orina en el 90 % (filtrado glomerular y secreción tubular). Tiene t ½ de 12-17 horas. E. A: En el 5-10 % puede aparecer toxicidad neurológica (dificultad de concentración, confusión, ansiedad, insomnio, temblores, depresión y, excepcionalmente, alucinaciones). indicación: es la profilaxis y tratamiento de la infección por virus influenza de tipo A, con una eficacia de 70 – 90 %.

Rimantadina •es un análogo estructural de la amantadina. Es activa frente al virus de la influenza de tipo A mecanismo de acción: es similar al de la amantadina. se metaboliza en el hígado y sólo se elimina por orina entre el 10 y el 25 %, como fármaco inalterado. Su t ½ es de 1-1,5 días. contraindicada en caso de hipersensibilidad a la amantadina

Foscarnet • es un análogo de los pirofosfatos. Mecanismo de acción: se uniría a un punto de la ADN-polimerasa cercano al de los pirofosfatos, impidiendo la elongación del ADN. Bloquea la ADN-polimerasa viral de forma no competitiva e inhibe la pérdida de pirofosfato a partir de los desoxinucleótidos-trifosfato. Además es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa del VIH •Es un antiviral de amplio espectro tanto para virus del ADN como del ARN. Tiene actividad frente a los virus herpéticos (VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV, VEB, VHH-6), VIH-1, VIH-2, otros retrovirus, virus de la hepatitis B y virus de la influenza. Además es activo frente a CMV resistentes al ganciclovir y frente a VHS resistentes al aciclovir. cinética •Únicamente se administra por vía parenteral. Se distribuye ampliamente por el organismo; a dosis de 120- 240 mg/kg/8 horas, el volumen de distribución es de 0,30,6 l/kg. En LCR se alcanzan niveles del 50-80 % de los plasmáticos, Del 10 al 30 % se deposita en la matriz del hueso, donde alcanza niveles superiores a los del plasma con una eliminación lenta. El foscarnet no se metaboliza y se elimina de forma activa casi exclusiva por orina. El filtrado glomerular es responsable del 44 % del aclaramiento del fármaco y la secreción tubular del 56 %. E. A: la principal es la nefrotoxicidad con aparición de necrosis tubular aguda. Hasta en el 27 % de los casos aparece insuficiencia renal. Por quelación produce hipo e hipercalcemia, hipo e hipofosfatemia, hipomagnesemia e hipocaliemia. Además puede aparecer; convulsiones, cefalea, fiebre, náuseas y vómitos, diarrea, aparición de úlceras en mucosas, dolorosas y reversibles, erupción cutánea, diabetes insípida nefrogénica y tromboflebitis superficial. Aunque mucho menos mielotóxico que el ganciclovir, se han observado anemias (25 %) y granulocitopenias (17 %). •Su principal indicación es el tratamiento de infecciones por CMV en inmunodeprimidos, especialmente la coriorretinitis por CMV en la neumonía por CMV.

Oseltamivir •El metabolito activo, oseltamivir, es un inhibidor potente y selectivo de las neuraminidasas de los virus influenza a y B. Estas enzimas están constituidas por glucoproteínas de la superficie del virión. cinética La unión a las proteínas plasmáticas es del 3%para el carboxilato y del 42% para el fármaco original. Se han informado reacciones adversas neuropsiquiátricas asociadas al uso de oseltamivir, en pacientes con gripe pediátricos. Los síntomas incluyen delirio y comportamiento anormal que conducen a lesión, y en algunos casos dan resultados fatales.

Tamiflu (fosfato de oseltamivir) presenta una B = 0.75. El volumen medio de distribución en equilibrio (Ve) del metabolito activo se sitúa en torno a los 23 litros. se transforma ampliamente ( 90%) en su metabolito activo por acción de las esterasas localizadas preferentemente en el hígado y la pared intestinal, eliminándose por orina el 100 %, 90 % por filtrado 10 % por secreción, t ½ de 5-10 H ● riesgo C en embarazo •Indicaciones; influenza a partir del año de edad. dosis oral: 75 mg dos veces al día, durante 5 días. •Caja con 10 cápsulas de 75 mg

Interferones •Mecanismo de acción: después de unirse a receptores celulares específicos inician la síntesis de más de dos docenas de proteínas que contribuyen a la resistencia contra el virus. Los efectos antivirales son mediados por la inhibición de la penetración o decapsidación viral, la síntesis de ARNm, la translocación de proteínas, ensamblaje y liberación de virus o de todas estas funciones juntas. El bloqueo de la síntesis proteica es su principal efecto inhibidor en muchos virus. Efectos adversos: síndrome influenza , agranulocitosis, neurotoxicidad. La aparición de anticuerpos neutralizantes luego de iniciado el tratamiento reduce su actividad . Aplicaciones terapéuticas: se ha demostrado su utilidad en la infección por HCV. Actualmente el tratamiento es en combinación con Ribavirina; esta asociación se ha relacionado con tasas más altas de respuesta...