Bioc 311 - Lecture 7 PDF

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Bi o c311-Le c t u r e7  Mo noc y c l i ce nz ymec a s c a d e :

 Bi c y c l i ce n z ymec a s c a d e :

 Re gul a t i onofGl y c o g e npho s p ho r y l a s e :  5% o fa l ls o l ubl ep r ot e i nsi nmus c l e ;r e l a ya b un da n t  Thee nz ymeh a st woc o nf or ma t i on s :T( =t e n s e ;i na c t i v e )a n dR( =r e l a x e d;a c t i v e )  Ta n dRc onf o r ma t i o na r ec o nt r o l l e db ya l l os t e r i ce ffe c t o r s

 2t yp e so fa c t i v a t i onc o mbi n e d:  Ph os pho r y l a t e ds t a t ev su nph os p hor y l a t e ds t a t e  Tv sRs t a t e  Mos ta c t i v es t a t ei sr e l a x e dph os pho r y l a t e d  Le a s ta c t i v es t a t ei st e ns eun pho s ph or y l a t e d  Re l a x e du n p hos p hor y l a t e ds t a t ei smo r ea c t i v et h a nt e n s ep hos ph or y l a t e ds t a t e  Thi sme a nst ha tRv sTs t a t ei smor ei mpo r t a n tt h a nph os pho r y l a t i o n

 Unde rmos tp h y s i ol o gi c a lc on di t i on, pr o por t i ono ft h ea c t i v ee nz ymei sd e fine db yt h er a t e sofc o v a l e n tmo di fic a t i on s

 Pho s p hor y l a s eki n a s er e gul a t i on :

 Ac t i v a t e sg l y c o g e np hos ph or y l a s et hr ou ghph os ph or y l a t i o n I na c t i va t e sgl y c o g e ns yn t ha s et h r o ughp ho s p hor y l a t i on  Ha s2f or ms :  Ki n a s e b( un pho s pho r y l a t e d) : I na c t i v ebyd e f a u l t  Ac t i v ewi t hhi ghl e v e l sofc a l c i u m

 Ki n a s e( di ph os p h or y l a t e d ) : Ac t i v eb yde f a u l t  Ev e na c t i v ea tl o wc a l c i u ml e v e l s  Ha s4s ubuni t s :

 Al phaa ndBe t a :

 Pho s p ho r y l a t e db yPKA  De pho s p ho r y l a t e db yPP1

 Ga mma : Ca t a l y t i cs ub uni t  Ph os pho r y l a t e db y : Gl y c o g e np hos ph or y l a s e  Gl y c o g e ns y nt ha s e  De l t a :I saCa l modu l i n( Ca M)s u bun i t  Co n f e r sc a l c i u ms e n s i t i vi t y  Ca M  Ca l c i ummo dul a t i n gpr o t e i n I smod ul a t e dt hr o u g h:  Re l e a s eo fe pi ne phr i nevi ac AMP( ho r mon a lr e gu l a t i on)  Re l e a s eo fc a l c i um( n e ur a lr e gul a t i o n) :  Formus c l ec on t r a c t i on&g l y c o g e nde gr a da t i on

 Pr ot e i nKi n a s eA( PKA) :

I sah e t e r ot e t r a me r c AMPbi n dst ot h e2r e gul a t o r ys u bun i t s , c a us i n gt h e2c a t a l yt i cs ubu ni t st odi s s oc i a t e  4c AMPa r er e q ui r e dt oi nd uc et hedi s s oc i a t i on  Th e2c a t a l y t i cs ub uni t sa c ta ski na s e swhe ndi s s o c i a t e d P KAt a r g e t s :  Phos ph or y l a s eki na s e  PP1  Gl y c o g e ns yn t h a s e

 Thei nt r a c e l l u l a rc o nc e nt r a t i onofc AMPd e t e r mi ne st hef r a c t i o nofa c t i v ePKA  Thea c t i v a t i ono fP KAdo e sno tde pe n donc o v a l e n tmo di fic a t i on s

 Gl y c o g e ns yn t h a s e :

I st hee n z ymet ha tbu i l dsu pg l y c o g e nf r o mUDPgl u c os e  Co v a l e ntmod i fic a t i ons : Pho s p ho r y l a t i ond e a c t i v a t e st h ee nz yme I sp h os ph or y l a t e dwh e n:  Ph os p hor y l a s eki na s ei sa c t i ve c AMPs t i mul a t e dPKAi sa c t i v e  Gl y c o g e ns y nt ha s eki na s e( GSK3B)i sa c t i v e  PPIi si na c t i v e  Ex a mpl e :i na c t i v ei nt hepr e s e nc eo fe p i ne p hr i ne  De ph os ph or y l a t i o na c t i v a t e st h ee nz yme : I sd e pho s pho r y l a t e dwhe n:

 PP1i sa c t i v e  Phos ph or y l a s eki na s ei si na c t i v e  Lo wc AMPl e v e l s  GSK3Bi si n a c t i v e

 Ex a mpl e :a c t i v ei nt h epr e s e n c eofi ns ul i n

 Al l os t e r i cr e g u l a t i o n:  Onl ywor k soft hep hos ph or y l a t e ds t a t e  G6Pf a c i l i t a t e sde pho s p ho r y l a t i onoft hei na c t i v a t e df or m  Gl y c o g e ns y nt ha s e ’ sa c t i vi t yde p e n dso nt h ef r a c t i o no ft h eunmodi fie df o r m

 Phos ph op r o t e i np hos ph a t a s e1c a t a l y t i cs u bu ni t( P P1) : I n hi bi t sg l y c o g e nbr e a k do wnb y :

 De ph os pho r y l a t i n ggl y c o g e nph os pho r y l a s e  De ph os ph or y l a t i n gPKA  De ph os ph or y l a t i n gg l y c o g e ns ynt h a s e ,whi c ha c t i v a t e sg l y c o g e ns y nt h e s i s  De ph os ph or y l a t i n gi t so wni n hi bi t o r :PPi nh i bi t or

I t si nh i b i t o ri sPP1 i n hi bi t or ,wh i c hbi n dst oi tt od e a c t i v a t ei twh e na c t i va t e dt h r ou ghp hos ph or y l a t i on  Phos ph or y l a t i onoft hePP1i nh i bi t ori sr e g ul a t e db yPKAa ndPP1

Summa r y :...