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CELULAS PRESENTADORAS PROFESIONALES Inmunología

CELULAS PRESENTADORAS PROFESIONALES

CÉLULAS PRESENTADORAS PROFESIONALES. La inmunidad innata reconoce a los microorganismos mediante los PRRs, que detectan patrones moleculares propios de grupos de patógenos (PAMPs). En cambio, la inmunidad adaptativa reconoce moléculas propias de microorganismos individuales, y lo hace a través del inmenso repertorio de receptores de los linfocitos. Los LB y los LT reconocen a estas moléculas (antígenos) de forma diferente: LB: directamente, en su conformación original, LT: reconoce los complejos péptido antigénico-molécula CMH. En el reconocimiento hay que considerar dos niveles: el de los péptidos endógenos presentados en conjunto con moléculas Clase I, propio de todas las células nucleadas, y el de los péptidos exógenos presentados en conjunto con moléculas Clase II por células especializadas, que degradan a los antígenos que capturan y reciben el nombre de Células Presentadoras de Antígenos (CPAs).

El procesamiento antigénico se refiere a un proceso: Necesario para la activación T, pero no para la activación B En el que las proteasas rompen al antígeno en péptidos pequeños En el que los péptidos generados se unen a moléculas del CMH En el que los complejos CMH-péptido se expresan en la superficie celular Los complejos Clase II-péptido exógeno solo se forman en las CPAs

CPAs profesionales Son aquellas células capaces de expresar moléculas de Clase II del CMH, capturar y degradar antígenos exógenos y presentarlos, en conjunto con las moléculas clase II, al TCR de los linfocitos T CD4+.

Célula

Expresión Clase II

Dendríticas (DC)

Constitutiva. Aumento de expresión al madurar

Macrófagos

Constitutiva (baja) que aumenta al activarse

Linfocitos B

Constitutiva (baja) que aumenta al activarse

Moléculas coestimuladoras

Constitutiva Aumento expresión al madurar Constitutiva (muy

Función como CPA Activación LT vírgenes y comienzo de la respuesta 1ª Activación de células T efectoras y de memoria e inducción de la respuesta 2ª. Activación de células

baja) que aumenta al

efectoras y de memoria e

activarse

inducción de la respuesta 2ª

Constitutiva (baja) que aumenta al activarse

Activación de células efectoras y de memoria e

T

T

inducción de la respuesta 2ª

Células dendríticas Son las CPAs más eficientes. Se encargan de la puesta en marcha de la respuesta adaptativa. Constituyen una población celular heterogénea, capaz de presentar antígenos a los linfocitos T y detectar señales indicativas de infección o daño tisular, controlando el desarrollo de la respuesta adecuada.

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Origen Se forman en la médula ósea a partir de progenitores linfoides y mieloides. Constituyen menos del 1% de los linfocitos circulantes. Las mieloides son las presentadoras, mientras que las linfoides producen grandes cantidades de interferones de Tipo I. DCs mieloides Tipos funcionales Tienen dos estadios diferentes, con distintas capacidades funcionales: DCs inmaduras DCs maduras Las DCs inmaduras (DCi) Especializadas en capturar y procesar antígenos en tejidos periféricos. Las características de los procesos inflamatorios / infecciosos en los tejidos condiciona su perfil de maduración. Estos perfiles se diferencian entre si por el patrón de citocinas y quimiocinas que van a producir Estos perfiles condicionarán el curso de la respuesta inmune adaptativa Las DCi se localizan en los tejidos periféricos, sobre todo en piel y mucosas, donde patrullan vigilando la presencia de patógenos potenciales. Las DCs maduras Proceden de las DCi que, tras endocitar el antígeno en la periferia, emigran a través de la circulación a los órganos linfoides secundarios. La maduración se caracteriza por: El aumento de moléculas Clase II del CMH El aumento de moléculas coestimuladoras La capacidad para unir los péptidos antigénicos a las moléculas Clase II La expresión en la superficie de los complejos péptido-Clase II. Son las únicas capaces de activar a los linfocitos T vírgenes

Localización Capacidad endocítica Procesamiento Moléculas coestimuladoras, Moléculas Clase I y Clase II Presentación a LT vírgenes Expresión de CCR7

DCs inmaduras Tejidos periféricos Alta Alta Expresión baja Expresión baja Baja Baja

DCs maduras Órganos linfoides 2ºs Baja Baja Expresión alta Expresión alta Alta Alta

DCs inmaduras Están en la periferia, sobre todo bajo la piel y las mucosas, ejerciendo funciones de vigilancia. Su función es la de capturar patógenos/antígenos, detectando la aparición de procesos infecciosos o inflamatorios.

L o s f e n ó m e n o s i n fl a m a t o ri o s l o c a l e s i n d u c e n l a e x p r e si ó n d e m o l é c u l a

s de adhesión por el endotelio y la producción de quimiocinas, circunstancias en las que se reclutan con rapidez precursores y DCs inmaduras hacia el tejido lesionado. Las DCi capturan y procesan antígenos de forma eficaz, pero son malas activadoras de las T vírgenes, ya que expresan concentraciones bajas de moléculas coestimuladoras y moléculas Clase II (las moléculas Clase II están “secuestradas” en los endosomas).

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Una DCi tipo es la célula de Langerhans de la epidermis que, en número escaso (< 1%), es capaz de contactar con el 25% de la epidermis gracias a sus largos procesos citoplásmicos. Ante la llegada de un antígeno y el comienzo de una respuesta inflamatoria local estas DCs Detectan señales de alarma Capturan y procesan antígenos Inician la migración hacia los ganglios linfáticos regionales y, durante ella, completan el proceso de maduración. La captura del antígeno por parte de las DCi Estas células presentan una capacidad endocítica extraordinaria, mediante dos procesos: Endocitosis mediada por receptores (vía clatrinas) Macropinocitosis

Receptores para el fragmento Fc de las Ig (IgG e IgE)

Receptores para el Complemento (CR3 y CR4)

Receptores lectina Tipo C (CLRs)

Receptores para proteínas de choque térmico (HSP)

Receptores basurero (SR)

Los FcR intervienen en el reconocimiento y endocitosis de los antígenos que han interaccionado con anticuerpos específicos. La internalización a través de FcgR lleva a la liberación del antígeno en el citosol y a su presentación en conjunto con moléculas de Clase I (PRESENTACIÓN CRUZADA) Los CR intervienen en el reconocimiento y endocitosis de microorganismos opsonizados y, también, en la internalización de

células apoptóticas. Los CLR son los responsables del reconocimiento de las estructuras hidrocarbonadas presentes en los antígenos. La internalización mediada por LCR lleva a la presentación a través de Clase II, pero también a la Presentación cruzada con moléculas de Clase I. El HSPR es, en realidad, el receptor para a2-macroglobulina, que es capaz de reconocer e internalizar péptidos “marcados” con las proteínas de choque térmico hsp70 y/o hsp96 procedentes de células necróticas o apoptóticas. Los SR pueden reconocer e internalizar componentes presentes en parásitos y bacterias. Las DCi tienen, además, una capacidad fagocítica alta; la de microorganismos opsonizados está mediada por los receptores Fc y los CR, mientras que la de microorganismos no opsonizados depende de algunos receptores CLR (DC-SIGN) y MR. La Macropinocitosis es un mecanismo en el que no intervienen receptores y permite internalizar antígenos mediante la proyección de seudópodos que forman vesículas endocíticas de gran tamaño. Esta actividad endocítica es constitutiva en las DC, mientras que en macrófagos y células epiteliales solo se induce tras la activación celular. De este modo, las DCs muestrean su entorno de forma permanente, sin necesidad de receptores que reconozcan los distintos componentes microbianos.

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La migración y maduración de las DCs Durante la maduración: Aumentan la expresión del receptor de quimiocinas CCR7 y se dirigen a los órganos linfoides secundarios Disminuye la capacidad endocítica, con lo que los antígenos que presenta son los adquiridos en la periferia Aumentan la expresión de las moléculas coestimuladoras CD40, CD80 y CD86 (B27-1 y B27-2). Aumentan la expresión de los complejos antigénicos péptido-Clase II (por aumento de la síntesis pero, sobre todo, a expensas de las moléculas Clase II secuestradas en el compartimiento endosómico). En realidad, las DCi periféricas migran, en tasas muy bajas, de modo constante hacia los ganglios regionales, sin experimentar la maduración. Esta migración basal (sin estímulos inflamatorios) seguramente interviene en la inducción de la tolerancia periférica frente a antígenos propios. Por el contrario, la migración inducida por estímulos inflamatorios aporta un gran número de DCs maduras a los ganglios linfáticos que, después, inducirán una respuesta adaptativa adecuada. Cambios en el patrón de expresión de los receptores de quimiocinas

Las DCi expresan muchos receptores de quimiocinas (CCR1, 2, 4, 5, 6, CXCR1, 2) En las DC, mientras maduran, disminuye mucho su expresión y aparece CCR7. Los ligandos de CCR7 se expresan en las células endoteliales linfáticas y en las HEV (vénulas endoteliales altas) de las zonas T-dependientes de los ganglios, hacia donde se dirigirán ahora, obligatoriamente, las DCs que han entrado en la maduración. Estímulos que inducen la maduración de las DCs

El principal es el reconocimiento de PAMPs por los TLRs de las DCi. Las DC mieloides expresan TLR2 y TLR4, lo que les permite reconocer componentes de las bacterias G+ y G--. El reconocimiento induce la producción de quimiocinas y citocinas inflamatorias, entre ellas IL-12 (que dirige la diferenciación de las células T vírgenes hacia Th1). También expresan TLR3 intracelular que detecta el RNA de doble hélice de ciertos virus. Otro estímulo lo representan las citocinas y otros mediadores inflamatorios procedentes de las células del foco infeccioso. (TNF-a, IFN Tipo I, NO y PGE2) También la interacción con células CD4+ y CD8+. Los mecanismos incluyen: Interacción entre el CD40 de la DC y CD40L de las CD4+* Interacción entre el Fas de la DC y el FasL de la CD4+* La acción mediada por IFN-g y TNF-a procedentes de las CD8+*

P á gi n a 4 d e 6...