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Lopez Alvarez Tostado Anna DeborahENFERMEDADES DEL CICLODE KREBSINSTITUTO POLITÉCNICO NACIONALESCUELA SUPERIOR DE MEDICINAACADEMIA DE BIOQUÍMICA MÉDICAILopez Alvarez Tostado Anna Deborah10 de Diciembre de 2020Lopez Alvarez Tostado Anna DeborahINSTRUCCIONES: TAREA NO. 10 ENFERMEDADES DELCICLO DE KREB...

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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA ACADEMIA DE BIOQUÍMICA MÉDICA I

ENFERMEDADES DEL CICLO DE KREBS

Lopez Alvarez Tostado Anna Deborah 10 de Diciembre de 2020

Lopez Alvarez Tostado Anna Deborah 10 de Diciembre de 2020

INSTRUCCIONES: TAREA NO. 10 ENFERMEDADES DEL CICLO DE KREBS 1. La siguiente investigación deberán realizarla por equipo de laboratorio, este trabajo Deberá incluir por cada enfermedad lo siguiente: a. Defectos genéticos de cada una de las enzimas b. Inhibición por agentes externos c. Relación con enfermedades como el cáncer

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1. Aconitasa

la Aconitasa 2 humana, tiene el gen correspondiente que se encuentra en el cromosoma 22 y se extiende aproximadamente sobre 59.860 pares de bases y 18 exones y la región codificante es de 59.467 pares de bases, un total de 18 exones, La proteína resultante está formada por 753 aminoácidos La enzima hidratasa del ácido aconítico (aconitasa) tiene la función de catalizar la reacción de isomerización de citrato en su isómero constitucional (isocitrato) durante el Ciclo de Krebs. Esta reacción es unidireccional a causa de la ley de acción de masa, ya que las concentraciones son 91% de citrato, 3% de cis-aconitato y 6% de isocitrato, en condiciones estándar a. Defectos genéticos de la aconitasa El déficit de aconitasa en el organismo, junto con una disminución de los niveles de succinato deshidrogenasa, en los músculos esqueléticos provoca una miopatía. Las alteraciones en la cantidad de aconitasa de los individuos pueden tener varios efectos según la actividad física realizada, como acidosis láctica, debilidad Lopez Alvarez Tostado Anna Deborah 10 de Diciembre de 2020

muscular o disnea, en casos moderados, o parálisis muscular, debido al aumento de piruvato y lactato, cuando el ejercicio es intenso. La miopatía provoca una baja tolerancia al ejercicio físico, lo que conduce a una disminución de la capacidad oxidativa, una extracción de oxígeno baja a nivel muscular y una circulación sanguínea hipercinética. Actualmente, se realizan análisis moleculares para detallar la relación entre una disminución de aconitasa y el gen ISCU y biopsias de músculo esquelético para identificar un déficit de dicha proteína. De esta manera, se ha demostrado que el gen es importante en la actividad de las proteínas mitocondriales, como la aconitasa, por el ensamblaje del grupo 4Fe-4S. Existen otros genes relacionados con este grupo que afectan a la cadena respiratoria mitocondrial, por ejemplo, el gen IBA57 o el gen LYRM4, las mutaciones de los cuales provocan un defecto en la biogénesis de los clústeres hierro-azufre b. Inhibición por agentes externos El fluoroacetato se metaboliza en fluoroacetil-‐CoA, que se parece muchísimo al acetil-‐CoA, un intermediario del ciclo de Krebs normal. El fluoroacetil-‐CoA se convierte en fluorocitrato, que actúa como un poderoso inhibidor de la aconitasa, la enzima responsable de convertir citrato en isocitrato. c. Relación con enfermedades como el cáncer El cáncer de próstata se relaciona también con la enzima aconitasa. Una disminución en la concentración de esta proteína causa disuria, dificultad para iniciar o detener el flujo de orina y goteo, dolor al eyacular y hematuria.

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Este tipo de cáncer y la hiperplasia benigna de próstata (HBP) también se han vinculado con la acumulación de zinc (Zn), ya que regula los niveles de citrato en este órgano. La alteración se produce cuando se eleva la cantidad de este elemento en las mitocondrias, lo que inhibe la actividad de la aconitasa mitocondrial. Este hecho detiene la oxidación de los citratos, anulando el ciclo de Krebs y reduciendo la producción de ATP. 2. Isocitrato deshidrogenasa

a. Defectos genéticos de la Isocitrato deshidrogenasa • La neovasculogénesis y las alteraciones metabólicas de las células cancerosas conducen al crecimiento y autorrenovación de los gliomas y, por tanto, a la progresión tumoral por falta de control de las mismas. En los últimos años la aparición de nuevos marcadores moleculares que puedan aportar información diagnóstica y pronóstica. Entre ellos se encuentra la mutación en el codón (R132H) del gen de la enzima isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) y el polimorfismo +936 C/T del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Hasta el momento, los estudios demuestran la presencia de la mutación del IDH1 en un 70-80% de gbms secundarios y un 10% de los gbms primarios, asociándose en ambos casos a pacientes jóvenes y a una mayor supervivencia global. Lopez Alvarez Tostado Anna Deborah 10 de Diciembre de 2020

Este aumento en la supervivencia también se ha demostrado para astrocitomas de grado III, con tasas de mutación del 64% y astrocitomas grado II, con tasas del -78%. Los astrocitomas pinocíticos o grado I exhiben la mutación en un 0-2% de los casos, sin resultados concluyentes respecto a supervivencia • El análisis de los patrones de metilación del genoma de la enfermedad leucemia mieloide aguda reveló que las muestras con mutaciones en IDH1 y IDH2 mostraron una amplia gana de metilación en relación con las células obtenidas de donantes sanos b. Inhibición por agentes externos de la Isocitrato deshidrogenasa El cambio de energía libre para la reacción catalizada por la IDH es de -8,4 kJ/gmol, por tanto, se puede considerar una reacción irreversible con lo que debe ser regulada cuidadosamente para evitar un consumo excesivo de isocitrato y una acumulación de 2-oxoglutarato. La reacción es estimulada por el mecanismo simple de disponibilidad de sustrato (isocitrato, NAD (P)+, Mg+2 / Mn+2), inhibida por producto (2-oxoglutarato y NAD (P) H) e inhibida por ATP por inhibición competitiva feedback Dos medicamentos están aprobados para leucemias mieloides agudas con IDH-mutante: el inhibidor de IDH1 ivosidenib (Tibsovo; Agios) y el inhibidor de IDH2 enasidenib (Idhifa; Celgene/Agios). Ambas formas inhiben el isocitrato deshidrogenasa, una enzima metabólica que normalmente cataliza un paso clave en el ciclo Krebs, pero cuando esta mutada produce el metabolito causante del cáncer: 2-hidroxiglutarato (2HG). c. Relación con enfermedades como el cáncer

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➢ Los gliomas cerebrales representan el 50% de los tumores del Sistema Nervioso Central. La World Health Organization clasifica los gliomas en tres tipos: 1. Astrocitomas, 2. Oligodendrogliomas y 3. Ependimomas. A los astrocitomas se les asigna cuatro grados (del I al IV, siendo el I benigno y el resto ordenados de menor a mayor malignidad) en base a celularidad, actividad mitótica, atipia nuclear, vascularización y necrosis; los oligodendrogliomas y ependimomas se clasifican en dos grados: bajo grado o II y anaplásicos o III 1.Dos características propias de los gliomas son la progresión a variantes de mayor malignidad con el paso del tiempo y la invasión progresiva de estructuras centro mediales encefálicas. Los glioblastomas multiformes (GBMs) o astrocitomas grado IV son los más agresivos y frecuentes de todos los gliomas, representando el 50%. Se clasifican en primarios, cuando no existe tumor de bajo grado previo, y secundarios, cuando evolucionan desde un astrocitoma de grado histológico menor. La supervivencia media de los GBMs es de 15 a 18 meses, aunque existe un 2-5% de supervivientes de larga duración, que viven más de 3 años 2.

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3. α-cetoglutarato deshidrogenasa

a. Defectos genéticos de la α-cetoglutarato deshidrogenasa • Dismorfias faciales asociadas a aciduria cetoglutárica El complejo de la 2-α-cetoglutarato deshidrogenasa pertenece al grupo de los complejos de α-cetoácidos deshidrogenasas y se ubica en el metabolismo del ciclo de Krebs; está constituido por tres subunidades polipeptídicas: 1) oxoglutarato deshidrogenasa (E1k), 2) dihidrolipoil succiniltransferasa (E2k 3) dihidrolipoil deshidrogenasa (E3). La deficiencia de alguno de sus componentes bloquea la actividad enzimática del complejo en el ciclo de Krebs con disminución en la producción de energía y acumulación de componentes tóxicos y en consecuencia desarrollo de enfermedad Lopez Alvarez Tostado Anna Deborah 10 de Diciembre de 2020

neurológica. Las manifestaciones neurológicas asociadas son ampliamente variables: retardo mental y convulsiones, opistótonos, hipertonía troncal, hiperexcitabilidad, hipotonía axial, comportamiento sicótico y síntomas piramidales. el complejo de la α-cetoácidos de cadena ramificada deshidrogenasa o la deficiencia combinada de los complejos de α-cetoácidos deshidrogenasas, ya que la dihidrolipoamida deshidrogenasa (E3) es común a los tres complejos. En conclusión, hasta la fecha no se reportan dismorfias faciales asociadas a la aciduria αcetoglutárica por déficit del complejo de la αcetoglutárica deshidrogenada, las cuales contribuirán a la delineación fenotípica del síndrome. b. Inhibición por agentes externos del α-cetoglutarato deshidrogenasa c. Relación del α-cetoglutarato deshidrogenasa con enfermedades como el cáncer

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4. Succinil CoA sintetasa

a. Defectos genéticos de la Succinil CoA sintetasa Síndrome de Leigh En el caso de los carbohidratos, tanto la glucólisis aeróbica como anaeróbica son vías importantes para el aprovechamiento de estas moléculas, tras la serie de reacciones que implica la glucólisis anaeróbica en el citosol celular, llegamos a la obtención de Piruvato, el cual será sustrato para el complejo piruvato deshidrogenasa quien oxidará la molécula de piruvato en Acetil CoA en la mitocondria. La molécula de Acetil CoA se forma a partir de Coenzima A, cuya molécula contiene adenina, ribosa, ácido pantoténico y un grupo tiol, este último reacciona con los grupos carboxilo para que finalmente se obtenga la molécula de Acetil CoA, es un compuesto de alta energía por lo que puede donar su grupo acetilo en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. En el ciclo de los ácidos tricarboxílicos la molécula de Acetil CoA será metabolizada hasta CO2 y H2O, así mismo en la serie de reacciones que forman parte de este Lopez Alvarez Tostado Anna Deborah 10 de Diciembre de 2020

ciclo se obtienen; 3 NADH + H, 1 FADH2 y una molécula de GTP. Los cofactores reducidos (NADH + H y FADH2) que se producen en este ciclo son importantes debido a que fungen como transportadores de los electrones que se obtienen tras el catabolismo de los combustibles biológicos, por tanto, estos cofactores resultantes del ciclo de Krebs o de los ácidos tricarboxílicos, donarán posteriormente dichos electrones al primer complejo de la cadena respiratoria en el caso del cofactor NADH + H o al Complejo II en el caso del cofactor FADH2, tras una serie de reacciones en el que estos cofactores se oxidan y los complejos se reducen Fisiopatología En el organismo hay tejidos que destacan por el requerimiento de un metabolismo oxidativo intacto que asegure la obtención de la energía necesaria para llevar a cabo de manera eficaz su función, dentro de estos tejidos es preponderante el sistema nervioso central, dentro del cual los ganglios basales destacan por presentar una elevada actividad metabólica, situación que los hace vulnerables a los daños celulares, por lo que fallas en el metabolismo celular de estas estructuras se verá reflejado de manera significativa en las funciones de control que llevan a cabo en el organismo. Los ganglios basales (globo pálido, putamen, núcleo caudado, núcleo subtalámico y sustancia negra) son acumulaciones de cuerpos neuronales que tienen como función primordial el control del inicio, amplitud y rapidez de los movimientos4, en un niño con síndrome Leigh la falla en el metabolismo oxidativo y la necrosis de estas estructuras se traduce en defectos del movimiento, por tanto se caracterizan por déficit motor o activación anormal del sistema motor, lo que da lugar a rigidez, temblor y movimientos involuntarios Lopez Alvarez Tostado Anna Deborah 10 de Diciembre de 2020

b. Inhibición por agentes externos ❖ Los fármacos antibacterianos que previenen la fosforilación de la histidina, como la molécula Y26650, son inhibidores potentes de las SCS bacteriana c. Relación con enfermedades como el cáncer Un estudio en el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, en Estados Unidos, reveló nuevos detalles acerca de cómo una enzima llamada acetil-CoA sintetasa 2 (ACSS2) permite que los tumores cerebrales crezcan a pesar de su duro entorno. Los hallazgos, publicados en la edición digital de Molecular Cell, presagian que ACSS2 es un potencial elemento en nuevos enfoques para tratar esta enfermedad a menudo mortal. ACSS2 proporciona a los tumores una ventaja competitiva mejorando su capacidad de usar una sal celular llamada acetato como una fuente de alimento basada en carbono en lugar de la glucosa más deseable que con frecuencia es escasa en las células cancerosas. Esta línea de vida permite que las células cancerosas en el núcleo del tumor sobrevivan y crezcan a medida que luchan con la deficiencia de nutrientes. Las terapias actuales y el propio sistema inmunológico del cuerpo no son eficientes para detener esta vía nutritiva vital en las células cancerosas y se sabe poco acerca de cómo estas proteínas que dan vida son transportadas desde el citosol, un componente líquido de la célula, al núcleo a través de un proceso llamado nuclear translocación. La capacidad de detener la translocación nuclear de ACSS2 cortaría la capacidad de auto mantenerse de la célula cancerosa en su nivel más básico. Lopez Alvarez Tostado Anna Deborah 10 de Diciembre de 2020

El análisis, dirigido por Zhimin Lu, profesor de neuroncología, proporciona nueva información sobre la translocación nuclear y cómo ACSS2 puede ofrecer un nuevo enfoque terapéutico. La coenzima A (CoA) generada a través de la absorción de glucosa y acetato es una fuente clave de carbono para importantes procesos celulares como la acetilación de las histonas y la expresión génica. Sin embargo, no está clara la forma en que el acetil-CoA se produce bajo estrés nutricional. El estudio explica la mecánica subyacente de cómo ocurre esto, con ACSS2 como un método nuevo e importante para la expresión génica en estas circunstancias, detalla Lu. Utilizando el proceso de edición de genes CRISPR, el equipo de Lu reveló qué funciones desempeña ACSS2 en la acetilación de las histonas mediante la generación de acetil-CoA nuclear a partir del acetato dentro del núcleo de la célula. También demostró la importancia de la modificación de histonas por medio de una enzima metabólica en el mantenimiento de la estabilidad celular y el desarrollo del tumor.

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5. Succinato deshidrogenasa

a. Defectos genéticos del Succinato deshidrogenasa ❖ Mutación en los genes (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) que causa Feocromocitoma: El complejo SDH-mitocondrial está implicado tanto como enzima en el ciclo de Krebs, como en la transferencia de electrones y metabolismo oxidativo de la cadena respiratoria. Las distintas subunidades de la SDH (A, B, C, D) son codificadas por 4 genes (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), y un quinto gen (SDHAF2 o SDH5) que codifica la proteína necesaria para la flavinación de la subunidad A, son conocidos como SDHx y relacionados con la supresión tumoral. La presentación familiar de mutaciones en SDH incluye 5 síndromes de paraganglioma familiar (PGL1-5) de transmisión autosómica dominante y penetrancia variable. La clínica depende de la localización, si son secretores y el grado de malignidad que, a su vez,

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depende de la presencia o no de metástasis, dado que la anatomía patológica de los feocromocitomas benignas y malignos es similar. Es fundamental conocer la existencia de antecedentes familiares, la localización y la presentación clínica. ❖ GIST (Tumor del Estroma Gastrointestinal) Es una deficiencia de la enzima succinato deshidrogenasa en el ciclo de Krebs que causa alteraciones en ciertos genes que se clasifican de la siguiente manera ✓ Succinato deshidrogenasa deficiente: La mayoría de los GIST pediátricos les falta de expresión SDHB. Algunos GIST pediátricos (15%) tienen mutaciones en KIT o PDGFRA. ✓ Grupo no deficiente: incluye la neurofibromatosis (NF1) tipo 1 y los GIST con mutaciones de BRAF, KRAS, y PIK3CA y con el gen de fusión ETV6-NTRK3. b. Inhibición por agentes externos El malonato es un inhibidor competitivo de la reacción del succinato deshidrogenasa y bloquea la transformación del succinato a fumarato. El malonato bloquea el flujo de metabolitos a través del ciclo, deteniendo completamente la oxidación del piruvato. c. Relación con enfermedades como el cáncer ❖ Feocromocitomas/paragangliomas: (PG/FC) son tumores neuroendocrinos de localización adrenal, ganglios simpáticos y parasimpáticos. Pueden ser esporádicos o asociarse a síndromes hereditarios familiares. La presentación familiar asociada a mutación en las subunidades del succinato deshidrogenasa (SDH) ❖ El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor mesenquimal del tracto gastrointestinal. Las

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mutaciones en los genes de KIT y PDGFRA están implicadas en la tumorigénesis. Se clasifican en dos grupos: A. Succinato deshidrogenasa (SDH)-deficiente, representan entre el 5-7,5% de los GIST. B. Succinato deshidrogenasa (SDH)- NO deficiente, representan entre el 2,5-5 de los GIST • Grupo Deficiente: Succinato deshidrogenasa (SDH)-deficiente incluye la Tríada de Carney y Síndrome de Carney Stratakis. Los pacientes son mujeres jóvenes, los tumores se producen en el antro del estómago, y las células tumorales son epitelioide, pueden producir metástasis en ganglios linfáticos con frecuencia. Aproximadamente el 2% de todos los GIST se presentan en niños y adultos jóvenes. • Grupo no deficiente: Los GIST con mutación BRAF surge en el intestino delgado, la atención a la edad, sexo, antecedentes familiares y otras neoplasias puede elevar la predicción de la enfermedad sindrómica, la localización del tumor, la morfología y pleomorfismo de las células tumorales son muy informativos, la invasión linfovascular debe ser cuidadosamente evaluada, la determinación de la expresión de KIT es esencial para el diagnóstico.

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6. Fumarasa

a. Defectos genéticos de la Fumarasa Las mutaciones en la producción y desarrollo de la Fumarasa han proporcionado el descubrimiento en los humanos de diversas enfermedades relacionadas con la fumarasa. Estas incluyen tumores benignos en las células madre mesenquimatosas del útero, mioma, carcinoma de células renales y deficiencia en fumarasa. ❖ La aciduria fumárica (FA) es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo que se caracteriza habitualmente por una aparición temprana, pero sin signos clínicos específicos: hipotonía, deterioro psicomotor grave, convulsiones, dificultades respiratorias, en la alimentación y frecuentes malformaciones cerebrales, junto con facies peculiar. Algunos pacientes presentan sólo un déficit intelectual moderado

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La deficiencia de fumarasa es debida a mutaciones en el gen FH (fumarate hydratase), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42.1), este gen codifica la enzima fumarasa Se han identificado mas de 20 mutaciones en el gen FH en las personas con deficiencia de fumarasa estas mutaciones reemplazan aminoácidos en la enzima fumarasa que alteran la capacidad de la enzima para convertir el fumarato a malato interfiriendo en el ciclo de Krebs b. Inhibición por agentes externos c. Relación con enfermedades como el cáncer ❖ leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales (hereditary leiomyomatosis and renal cell Cáncer, HLRCC) es una condición caracterizada por tumores benignos de tejido del mús...