Ciclo menstrual - resumo pdf PDF

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Resumo sobre ciclo menstrual com base no Speroff....

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Maria Izabel Quin tino

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Ocorre eventos que assegura que o numero apropriado de folículos esteja pronto para a ovulação. Resultado final: folículo maduro sobrevivente. 10 a 14 dias. Ocorrem ações sequencias dos hormônios e peptídeos autocrinoparacrinos no folículo, fazendo com que ele tenha um período de crescimento inicial desde o folículo primordial, passando pelas etapas de folículo pré-antral, antral e pré-ovulatorio para depois ovular.

As células germinativas são originadas no endoderma do saco vitelínico, alantoide e parte caudal do intestino do embrião, com 5 e 6 semanas elas migram para a crista genital e de 6 a 8 elas se multiplicam por mitose, e com 16 a 20 semanas é alcançado o numero máximo de oocitos (6 a 7 milhos em ambos os ovários). Depois esses folículos começam a crescer e sofrem atresia, sendo que podem ser interrompidos pela gravidez, ovulação ou período de anovulação. Depois de alcançar o numero máximo de oocitos, eles irão diminuir na mesma proporção antes do nascimento e mais ainda na puberdade. Cerca de 400 folículos ovularão durante os anos reprodutivos da mulher. O numero de folículos que cresce a cada ciclo pode depender do tamanho do pool residual de folículos primordiais inativos. Somente um folículo é escolhido para ovular.

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O folículo escolhido é recrutado nos primeiros dias de ciclo, na ocasião da transição luteo-folicular.  A duração para obter condições pré-ovulatorias é de 85 dias. E após isso, os folículos chegam em uma etapa em que a menos que recrutados pelo FSH, a próxima etapa é a atresia.  Um aumento do FSH durante a transição lúteo-folicular é característica para resgatar uma coorte de folículos da atresia, permitindo que um folículo dominante 

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surja e ovule. Se não houver esse aumento de FSH, ocorre apoptose dessa poorte. Sinais do desenvolvimento (maturação) folicular: aumento no tamanho do oocito e as células da granulosa assumem a forma cuboide e não escamosa. Pequenas junções gap se desenvolvem entre as células da granulosa e o oocito. Junções gap (conexinas): canais que permitem a troca de nutrientes, íons e moléculas regulatórias. A regulação das conexinas nos folículos ovarianos é regulada para cima pelo FSH mantendo os canais abertos e para baixo pelo LH fechando os canais. Depois da ovulação, as junções Gap são importantes no corpo luteo, quando sua função é regulada pela ocitocina produzida localmente. A inibição da maturação final do oocito (ate o pico de LH) é mantida por fatores derivados das células da granulosa, e o processo de crescimento folicular é influenciado por fatores regulatórios que se originam no oocito. Regulação da formação do folículo primordial são através de fatores produzidos e regulados localmente, como os membros da superfamília de proteínas do fator transformador de crescimento beta (TGF-bet) e outra família de fatores tróficos, as neutrofinas. Ativinas, inibinas, hormônio antimuleriano (AMH) e proteínas morfogeneticas do osso (BMp) são membros das proteínas TGFbeta. As [ ] locais relativas de ativinas e inibinas no ovário fetal que determinam o tamanho do pool folicular ovariano. AMH e inibinas: inibidores do crescimento do folículo primordial. BMP e ativinas: estimulam. Neurotrofinas: desenvolvimento ovariano. Elas exercem suas ações por meio dos receptores de tirosina quinase. Os oocitos são incapazes de usar glicose como fonte de energia para sustentar a maturação meiótica, consequentemente eles são dependentes das células da granulosa adjacentes para metabolizar a glicose em um substrato de energia utilizável como o piruvato para transporte de AA essenciais e para a síntese de transferência de colesterol, e isso ocorre por meio de

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sinais paracrinos e justacrinos que promovem a expressão de transcritos envolvidos nesses processos metabólicos. Com a multiplicação das células cuboides da granulosa (15cel), o folículo primordial torna-se folículo primário. A camada da granulosa é separada das células do estroma pela lamina basal, essas células do estroma se diferenciam em teca interna (mais próxima da lamina basal) e teca externa, essas camadas aparecem quando a proliferação da granulosa produz 3 a 6 camadas de célula. O padrão geral de crescimento limitado e atresia rápida são interrompidos no começo do ciclo menstrual quando um grupo de folículos (após 70 dias de desenv) responde a uma alteração hormonal e é impulsionado a crescer. O declínio da esteroidogenese da fase lutea e da secreção de inibina-A permite a elevação do FSH, começando alguns dias antes da menstruação. O aumento da bioatividade do FSH começa na fase lutea media e tardia.

O folículo evolui pra essa fase à medida que o oocito aumenta de volume e é cercado pela zona pelúcida.  As células da granulosa sofrem proliferação de múltiplas camadas enquanto a camada da teca continua a se organizar a partir do estroma a sua volta. Esse crescimento é relacionado com o aumento da produção de estrogênio.  Um sistema de enzimas aromatases atua convertendo os andrógenos em estrogênios. A ação do FSH que induz e ativa a aromatização, e com isso é iniciado a esteroidogenese nas células da granulosa e estimula o crescimento.  Os receptores de FSH não são detectados nas células da granulosa ate a etapa pré-antral e o folículo pré-antral precisa de FSH para a aromatização.  O FSH atua através da proteína G, o sistema adenilato ciclase, que faz a regulação para baixo e a modulação por fatores como o cálciocalmodulina. Há também os canais de controle de íons, receptores de tirosina quinase e o sistema de fosfolipases de 2º mensageiros, que 

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são reguladas pelos fatores de crescimento, oxido nítrico, prostaglandinas e o GnRH, ang II, fator alfa de necrose tecidual e o peptídeo intestinal vasoativo. A ligação do LH ao seu receptor no ovário é seguida por ativação da adenilato ciclase-AMPc por meio das proteínas G. O FSH, de maneira sinérgica, se combina ao estrogênio para fazer ação mitogênica nas células da granulosa e estimular sua proliferação, com isso o FSH e o receptor iram promover um rápido acumulo de receptores de FSH refletindo o aumento do numero de células da granulosa e sua diferenciação. O aparecimento precoce de estrogênio dentro do folículo permite responder a [ ] relativamente baixas de FSH, que é uma função autocrina para estrogênio. Nem todas as células precisam de receptores para gonadotrofinas, as que possuem esses receptores transferem um sinal (junções gap) que ativa a proteína quinase nas outras células, sendo iniciada a ação dos hormônios, promovendo um desempenho coordenado no folículo, e que continua a operar no corpo lúteo. As células da granulosa possuem receptores específicos. Os andrógenos quando em baixas [ ] servem para elevar a atividade da aromatase. Quando as células da granulosa pré-antrais são expostas ao androgênios, favorece a conversão dos androgênios em andrógenos 5alfa-reduzidos que são mais potentes, mas eles não podem ser convertidos em estrogênio inibindo a atividade da aromatase. Eles também inibem a indução da formação do receptor de LH pelo FSH. Androgenos em níveis altos, a capacidade de aromatização é sobrecarregada, e o folículo se torna atresico. Os folículos terão progresso do desenvolvimento se emergirem quando o FSH estiver alto e o LH baixo. Os folículos originados no fim da fase lutea ou no inicio do próximo ciclo seriam favorecidos em um ambiente em que a aromatização das células da granulosa possa prevalecer. O folículo com sucesso é aquele que consegue converter um microambiente com andrógenos em um dominado por estrogênio.

Sob a influencia do estrogênio e do FSH, ha um aumento da produção de liquido folicular que acumula nos espaços intercelulares da granulosa, para formar uma cavidade a medida que o folículo faz sua transição gradual para a etapa antral. Esse acumulo de liquido

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proporciona nutrição, já que ele possui hormônios, fatores de crescimento e citocinas, e fornece um meio necessário para a maturação e o desenvolvimento do oocitos e das células que os cercam. As células da granulosa em torno no oocito agora são chamadas de cumulus oophorus. Quando ha FSH, o estrogênio é a substância dominante no liquido folicular, e na ausência os andrógenos que predominam. Até a metade do ciclo o LH não esta presente, e se ele elevar de forma precoce no plasma no liquido antral, a atividade mitótica da granulosa ira diminuir elevando os níveis intrafoliculares dos andrógenos. FSH e estrogênios são essenciais para o acumulo de células da granulosa e o crescimento folicular continuo. Os folículos antrais com maiores taxas de proliferação da granulosa contem as [ ] mais altas de estrogênio e andrógenos baixos, tendo probabilidade de abrigar um ovócito saudável. A síntese de hormonios esteroides é compartimentalizada no folículo no sistema de duas células.

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 Nos folículos pré-antrais e antrais, os receptores de LH estão  apenas nas células da tec a, e os de FSH nas células da granulosa.  Em resposta ao LH, o tecido da teca é estimulado a produzir andrógenos que podem ser convertidos pela aromatização do  FSH, em estrógenos nas células da granulosa.  À medida que o folículo se desenvolve, as células da teca começam a expressar os genes para os receptores de LH. A entrada do colesterol nas mitocôndrias é regulada por LH,  utilizando o LDL-colesterol, sendo essencial para a esteroidogeneses.  Depois da luteinização e vascularização após a ovulação, as células da granulosa podem usar o HDL que são extraídos das lipoproteínas na superfície celular e depois transferidos para a célula.  As células da teca se expressam em P450c17 à medida que o folículo emerge. As células da granulosa não expressão essa enzima por isso são dependentes dos andrógenos da teca para fabricar estrogênio.  

O aumento do sistema de aromatização (P450arom) é um marcador de aumento de maturidade das células da granulosa. Se tiver P450c17 nas células da teca, e P450arom nas células da granulosa é uma evidencia que confirma a explicação de duas células e duas gonadotrofinas para a produção de estrogênio. Somente o FSH é necessário para a floculognese, mas as etapas finais de maturação são otimizadas pelo LH, aumentando a quantidade de substrato androgênico para produzir estrogênio e promover o crescimento do folículo dominante, e agilizando a regressão dos folículos menores.

É resultado de duas ações estrogênicas: Uma interação local entre o estrogênio e o FSH no folículo e; O efeito do estrogênio sobre a secreção hipofisária de FSH. Contando que o estrogênio vai exercer uma influencia + sobre a ação do FSH no folículo em maturação, sua relação de feedback - com o FSH no nível hipotálamo-hipofisario tira a sustentação de gonadotrofinas dos outros folículos menos desenvolvidos. A queda de FSH leva a uma diminuição da atividade da aromatase, limitando a produção de estrogênios nos folículos menos maduros. Caso um folículo menor alcance o microambiente estrogênico, a diminuição do FSH interrompe a proliferação e a função granulosa, convertendo para um ambiente androgênico, induzindo uma alteração atresica irreversível. 1º evento da atresia é a diminuição dos receptores de FSH na camada granulosa, e sua consequência é a apoptose que é anunciada por alterações do RNAm que é necessário para as proteínas células que mantem a integridade folicular. Quando a célula entra em apoptose, sua resposta ao FSH é modulada por fatores de crescimento locais, o TNF produzidos pelas células granulosas inibe a estimulação da secreção de estradiol pelo FSH, exceto no folículo dominante. Como o folículo bem sucedido aumenta sua resposta as gonadotrofinas, sua produção de TNF diminui, sendo uma relação inversa, ou seja, esses folículos com respostas falhas as gonadotrofinas aumentam sua produção de TNF apressando sua morte. O AMH é detectado nas células da granulosa dos folículos primordiais no inicio e chega em [ ] max em pequenos folículos antrais. Sua secreção é regulada pelo oocito maduro, e o AMH

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diminui quando ocorre crescimento folicular estimulado pelo FSH e a produção de estrogênio. A atividade paracrina do AMH inibe o crescimento do folículo estimulado pelo FSH, suprimindo o crescimento de folículos menores, permitindo que surja o folículo dominante, por isso que o nível de AMH circulante reflete o numero de folículos em crescimento, e a [ ] sg de AMH pode ser uma medida de envelhecimento ovariano e de prognostico de fertilidade. Seus níveis não são afetados pelas gonadotrofinas, por isso sua dosagem é confiável em qualquer fase do ciclo. Quando ha uma assimetria na produção de estrogênio ovariano, uma expressão do surgimento do folículo dominante , pode ser detectada no efluente venoso ovariano no 5º dia do ciclo, que é a queda gradual dos níveis de FSH que ocorre na fase folicular media e precede o aumento do diâmetro que marca o surgimento do folículo dominante. O estrógeno exógeno, administrado depois da seleção do folículo dominante, interrompe o desenvolvimento pré-ovulatório e induz atresia por redução dos níveis de FSH. Com essa perda do folículo dominantes, e os menores entrando em atresia, é exigido que comece de novo o recrutamento de mais um grupo de folículos préantrais. O feedback – do estrogenio sobre o FSH serve para inibir o desenvolvimento de todos os folículos, exceto do dominante. O folículo selecionado continua dependente de FSH e precisa completar seu desenvolvimento pré-ovulatório por conta do declínio dos níveis plasmáticos de FSH, por isso esses folículo deve escapar das consequências da supressão do FSH induzidas por sua própria produção acelerada de estrogenio. O folículo dominante possui um conteúdo maior de receptores de FSH devido a taxa de proliferação da granulosa e um aumento da ação do FSH por causa de sua [ ] intrafolicular de estrogênio, por isso ele é bastante sensível ao FSH, e como resultado, o estimulo para a aromatização, o FSH pode ser mantido enquanto ao mesmo tempo é retirado dos folículos menos desenvolvidos, tendo uma onda de atresia nos folículos menores paralelamente a elevação de estrogênios. O maior acumulo de massa de células da granulosa é acompanhado por desenvolvimento avançado da vascularização da teca. No dia 9, essa vascularização da teca no folículo dominante é bem maior, possibilitando uma oferta preferencial de gonadotrofinas ao folículo, permitindo que ele retenha a responsividade ao FSH e

mantenha o desenvolvimento e função contínuos mesmo com a diminuição dos níveis de gonadotrofinas.  Para responder o pico ovulatório e transformarem-se em corpo lúteo, as células da granulosa precisam adquirir receptores de LH, e com o aumento da [ ] de estrogênio, faz com que o FSH mude seu foco de ação de regulação para cima de seu próprio receptor, para produzir os receptores de LH.  Na fase folicular tardia, o LH estimula a produção de andrógeno na teca para fornecer grandes quantidades de estrogênio necessárias para esse ponto do ciclo.  A presença de LH no folículo antes da ovulação contribui para o desenvolvimento folicular ideal que produz um oocito saudável.

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Por meio de feedbacks, o folículo dominante, altera a secreção de gonadotrofina que otimiza seu próprio ambiente em detrimento dos folículos menores. Age diretamente no hipotálamo e na hipófise anterior. O estrogênio exerce seus efeitos inibitórios no hipotálamo e na hipófise anterior, diminuindo sua secreção pulsátil de GnRH e a resposta da hipófise ao GnRH. A progesterona age possui ação inibitória a nível do hipotálamo, e sua ação + se faz diretamente na hipófise. O feedback – do estrogenio sobre o LH é o hipotálamo. A secreção de FSH é muito sensível aos efeitos inibitórios – do estrogênio mesmo em níveis baixos. Em níveis altos, o estrogênio se combina com a inibina para a supressão do FSH. Em baixos níveis, o estrogênio impõe uma relação de feedback – ao LH, já em altos níveis, o estrogênio faz feedback + sobre a liberação de LH e FSH aumentando sua qualidade e quantidade. A transição da supressão para a estimulação da liberação de LH ocorre quando o estradiol se eleva durante a fase folicular media. O que caracteriza esse momento é: a [ ] de estradiol; a duração de tempo necessária para obter um feedback + é acima de 200pg/mL e essa [ ] precisa ser mantida por 50h. Esse nível de estrogênio nunca ocorre ate que o folículo dominante tenha alcançado um diâmetro de 15mm.

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O estimulo de estrogênio precisa ser sustentado além do inicio do pico de LH, ate que o pico realmente comece, de outra forma o pico de LH será abreviado ou deixará de ocorrer. As gonadotrofinas são secretadas de maneira pulsátil com frequência e magnitude variando de acordo com a fase do ciclo, que se deve ao feedback de esteroides sobre a hipófise anterior. Tem amplitude menor durante a fase folicular, em comparação com a fase lútea, com discreto aumento de frequência à medida que a fase folicular se dirige para a ovulação. O FSH e o LH são secretados simultaneamente e o GnRH que estimula. Mesmo em uma fase do ciclo avançada de 36 às 48h antes da menstruação, a secreção de gonadotrofinas ainda se caracteriza por pulsos infrequentes de LH e baixos níveis de FSH típicos da fase lutea tardia. Durante a transição da fase lútea previa para a fase folicular seguinte, o GnRH e as gonadotrofinas são liberados dos efeitos inibitórios do estradiol, progesterona e inibina. Um aumento rápido da secreção pulsátil de GnRH se associa a uma secreção preferencial de FSH, em comparação com o LH. As alterações da frequência de pulsos do GnRH na fase lútea, correlaciona com a duração da exposição a progesterona, enquanto as alterações da amplitude dos pulsos parecem ser influenciadas por alterações dos níveis de progesterona. É preciso o estradiol e a progesterona para ter o padrão secretório suprimido do GnRH na fase lútea. Os esteroides influenciam a liberação hipotalâmica de GnRH para alterações de frequência e a hipófise para ação sobre a amplitude dos pulsos de gonadotrofinas. A ação inibitória dos esteroides na fase lútea parece ser mediada por um aumento de peptídeos opioides endógenos hipotalâmicos, progesterona e estrógeno podem aumentar esses opioides, e quando administra clomifeno (antagonista estrogênico) na fase lutea, aumenta a frequência de pulsos de LH, não afetando a amplitude. Assim, o estrogênio parece aumentar a ação estimuladora da progesterona na fase lútea sobre os peptídeos opioides endógenos, criando níveis altos na fase lútea. Dois dias antes do pico de LH, a endorfina plasmática começa a se elevar e coincide com o pico de gonadotrofinas no meio do ciclo, alcançando um nível max depois do pico de LH coincidindo com a

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ovulação, e gradualmente os níveis caem ate alcançar o mínimo na menstruação e o inicio da fase folicular. O ciclo normal exige períodos de sequencia de atividade alta (meio do ciclo e fase lútea) e baixa (na menstruação) de opioides hipotalâmicos.  O FHS e LH manifestam um declínio noturno mediado pelos opioides endógenos, esse ritmo circadiano para o LH esta presente na fase folicular, e para o FSH mantem esse ritmo durante todo o ciclo ate o período de vida pós-menopausa. 

São sintetizados pelas células da granulosa em resposta ao FSH e secretado no liquido folicular e no efluente venoso ovariano. Inibina: inibe a secreção de FSH, impede a regulação para cima dos receptores de GnRH pelo GnRH e reduz o seu número de receptores, e em ...