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CICLO MESTRUALE Il ciclo mestruale è anche detto CICLO SESSUALE o CICLO RIPRODUTTIVO perchè è finalizzato alla riproduzione. E' un insieme di fenomeni ormonali che portano alla ovulazione con lo scoppio del follicolo e a modifiche dell'endometrio uterino per favorire l'impianto e lo sviluppo dell'embrione. Pertanto nell'ambito del ciclo mestruale possiamo distinguere: -CICLO ORMONALE -CICLO OVARICO -CICLO ENDOMETRIALE in base al sistema o all'organo che stiamo considerando. Se la fecondazione avviene, la produzione endocrina continua per mantenere il trofismo endometriale mentre se non avviene avremo che la produzione ormonale si esaurisce e il ciclo ricomincia. Il ciclo mestruale per definizione avviene in un tempo prestabilito che è intorno ai 28 giorni ( 28+/2 quindi può variare tra i 26 e i 30 giorni). Il follicolo impiega circa 14 giorni per maturare dopodichè si ha l'ovulazione, scoppia e si genera il corpo luteo che, qualora non sia avvenuta la fecondazione, impiega altri 14 giorni per andare in atrofia. Per convenzione si fa partire e si considera come primo giorno del ciclo il primo giorno di flusso mestruale, pur rappresentando in realtà l'ultima fase del ciclo mestruale precedente. Tuttavia è l'unico elemento visibile e facilmente individuabile. CARATTERISTICHE DA VALUTARE RELATIVAMENTE AL CICLO: -Ritmo o Intervallo o Frequenza= lasso di tempo che intercorre tra un ciclo e l'altro (26-30 giorni) -Quantità: entità delle perdite ematiche con un singolo ciclo mestruale. In genere la media è tra 20 e 60 ml, ma è massima nei giorni centrali. -Durata: giorni in cui la donna riferisce perdite ematiche. In media la durata è di 4 giorni.

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Spesso nelle cartelle cliniche si usa l'acronimo RQD, che è uno dei pochi acronimi standardizzati. Per il resto occorre fare attenzione con gli acronimi perchè non tutti li conoscono. Sopratutto quando si richiede il consenso informato bisogna sempre spiegare al paziente il significato della sigla. Alcuni esempi sono: -EUP: extra uterine pregnancy -AS: aborto spontaneo -LIS: laparoisterectomia -CIS: colpoisterectomia Ma queste non stanno scritte da nessuna parte, è un gergo che facilita la comunicazione tra medici ma esclude gli altri. ALTERAZIONI DELLE CARATTERISTICHE DEL CICLO: RITMO: -polimenorrea ( presenza di più cicli mestruali nell'arco di un anno, per esempio 14-15 cicli, conseguente ad un accorciamento dell'intervallo) -oligomenorrea(minor numero di cicli in un anno, in genere 10 o anche meno, per allungamento dell'intervallo) -amenorrea(assenza di cicli mestruali in una donna in età fertile) L'amenorrea può essere Primaria, cioè non è mai avvenuto il menarca, oppure secondaria, in una donna che ha già avuto le prime mestruazioni, nella quale si ha una interruzione dei cicli. La principale causa di amenorrea secondaria da indagare sempre è proprio la gravidanza, quindi non fidatevi mai della paziente che vi dice di non aver avuto rapporti con eiaculazione perchè magari può esserci stata una spermorrea. Richiedete SEMPRE il test di gravidanza. QUANTITA': queste alterazioni sono importanti per chi di voi farà l'ematologo. Le perdite possono aumentare in caso di iperplasia endometriale, polipi ecc e ciò può portare allo sviluppo di una anemia ipocromica sideropenica. Anche un accorciamento dell'intervallo porta ad anemia secondaria. In genere le alterazioni della quantità sono in eccesso. Possiamo distinguere: -Menorragia(sanguinamento mestruale, quindi si tratta di una vera mestruazione,superiore a 80 ml, che duri da più di 5 giorni) -Menometrorragia(sanguinamento abbondante, irregolare e prolungato anche per settimane) DURATA: normalmente dovrebbe essere 4 giorni, se è troppo prolungata può portare ad anemia. Il menarca compare in genere verso i 12-13 anni. Se compare prima di 10 anni si parla di pubertà precoce. Facciamo ora delle riflessioni cliniche su quanto detto: -intervallo del ciclo: 28 giorni -in un anno(365 giorni) avremo all'incirca 13 cicli -La perdita media è 40 ml -durata del ciclo: 4 giorni 2

-numero di giorni all'anno in cui una donna mestrua: 13 х 4 = 52 PERDITA ANNUA= giorni di mestruazione in un anno( 52) х quantità media giornaliera(40 ml) =2080 ml (controllare i valori sul libro perchè non sono sicura di aver copiato bene dalle slides e l'audio è disturbato) La perdita annua può aumentare in caso di: -riduzione dell'intervallo con aumentato numero di cicli -aumento della quantità, cioè dell'entità delle perdite -aumento della durata(il ciclo dura più giorni) Alla donna possiamo dare tutto il ferro che vogliamo ma lei tanto ne mette quanto ne perde.

FISIOLOGIA DEL CICLO MESTRUALE Il ciclo mestruale lo possiamo leggere in senso orizzontale in base a: -variazione degli ormoni ovarici e ipofisari -variazioni del follicolo ovarico -variazioni dell'endometrio Possiamo distinguere 2 fasi, che si chiamano diversamente in base a cosa stiamo considerando: -Ormoni: prima fase=estrogenica seconda fase= progestinica -Ovaio: prima fase= follicolare, preovulatoria seconda fase=luteinica(corpo luteo) postovulatoria nel mezzo c'è l'ovulazione -Endometrio(Utero): prima fase= proliferativa seconda fase= secretiva

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Oltre a leggere il ciclo per orizzontale è possibile farlo in verticale. Il prof disegna alla lavagna uno schema che dice di mostrare alle sue pazienti con alterazioni del ciclo, per mettere in evidenza tutti i protagonisti: -SNC: con ipotalamo (struttura molto sensibile alle variazioni ormonali ma “stupida” perchè noi lo freghiamo, per esempio con i contraccettivi orali. L'ha studiata molto bene Pinkus, quello della pillola) e ipofisi anteriore. L'ipotalamo rilascia GnRH. L'ipofisi LH e FSH.

-Ovaio, in particolare i follicoli e il corpo luteo -Utero con la sua mucosa cioè l'endometrio Questo schema è alla base di tutta l'endocrinologia ginecologica.

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PRIMO GIORNO) Inizio del flusso mestruale Ormoni a zero, sia estrogeni che progesterone sono bassi ( il corpo luteo cioè il “guscio” del follicolo non c'è più perchè si è riassorbito e non li rilascia) L'ipotalamo percepisce la mancanza di estrogeni e invia GnRH sull'ipofisi, la quale rilascia FSH per stimolare lo sviluppo del follicolo. Nel frattempo il follicolo aumenta l'espressione dei recettori per FSH. Iniziano a crescere più follicoli, ma solamente uno, chiamato FOLLICOLO DOMINANTE, alla fine porterà a termine l'ovulazione mentre gli altri vengono persi. Sono però importanti per produrre gli ormoni. I follicoli producono ormoni estrogeni, che iniziano ad aumentare. Quando la produzione di estrogeni raggiunge un picco,verso il 12° giorno, si ha una sorta di rimbalzo. Al picco, la concentrazione di estrogeni è:200 pg/ml. L'ipotalamo lo percepisce e l'ipofisi manda giù l'LH, il quale determina lo scoppio del follicolo e l'ovulazione. Il picco di LH si ha 24-36 ore dopo il picco di estrogeni. 14° GIORNO) Ovulazione L'ipotalamo sente il picco degli estrogeni e smette di indurre il rilascio ipofisario di FSH. Così sia FSH che gli estrogeni scendono. SECONDA FASE DEL CICLO) La restante parte del follicolo scoppiato, raggrinzito e afflosciato diventa corpo luteo. Si affloscia perchè prima conteneva liquido follicolare, ma poi si rompe e l'ovulo e

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il liquido fuoriescono. Cambia la produzione ormonale. NB: nella prima metà del ciclo lavora la squadra ∆5, che è adibita alla produzione di estrogeni a partire dal colesterolo. Sono composti policarbonici con doppio legame in posizione delta 5. Nella seconda fase del ciclo invece lavora la squadra ∆4, con produzione di progesterone. Il corpo luteo produce sopratutto progestinici ma anche estrogeni. Dopo l'ovulazione quindi inizia a crescere il livello di progestinici, che fino ad allora era stato nullo. Inoltre continua, ma minore di prima, la produzione di estrogeni. Nel frattempo l'endometrio subisce delle modifiche: -estrogeni: hanno un'azione mitogena, fanno proliferare in modo rigoglioso le ghiandole endometriali. -progesterone:stimola la maturazione ghiandolare e la loro capacità secretiva. L'endometrio si stabilizza, altrimenti crescerebbe all'infinito. Il problema è che il corpo luteo ha una vita limitata che in genere è di 14 giorni, dopodichè si riassorbe. IN CASO DI GRAVIDANZA Il trofoblasto produce l'ormone βHcg che stimola il corpo luteo, mantenendolo in vita fino alla ottava settimana. Quindi fa si che il corpo luteo continui a produrre progesterone e anche estrogeni finchè la placenta non è pienamente in grado di farlo da sola. Il dosaggio dell'Hcg viene anche impiegato per la diagnosi di gravidanza. NB: L'asportazione del corpo luteo nelle prime 8 settimane conduce ad aborto perchè esso non sostiene più l'endometrio, che si sfalda. Dopo le otto settimane il trofoblasto che darà origine alla futura placenta, quindi questa placentina, produce da solo grandi quantità di progesterone per cui l'endometrio, che ora si chiama decidua gravidica, se lo mantiene da solo. E voi direte: perchè non se lo fa fin dall'inizio? Perchè nello straordinario mondo della gravidanza è come se il trofoblasto(sole 16 cellule), la blastociti(un pochino più cellule) a 1 settimana dalla fecondazione, modificano completamente l'organismo materno facendogli fare tutto con la finalità della propria sopravvivenza. Il trofoblasto blocca il corpo luteo con la Hcg, un ormone fatto da 2 catene peptidiche di amminoacidi uniti da...(alanina? Non ho capito la parola) Da internet: STRUTTURA E MECCANISMO D’AZIONE HCG La struttura dell’hCG, prodotta come detto dalla placenta, è molto simile a quella di alcuni ormoni peptidici ipofisari: è costituita da 2 catene, la catena alfa, responsabile della specificità di specie, e la catena beta, responsabile del legame con il recettore e quindi dell’effetto biologico. La catena alfa è quasi identica alla catena alfa delle gonadotropine, FSH e LH, e del TSH. La catena beta ha una elevata omologia di sequenza con la corrispondente catena dell’LH (67%), ma differisce per un segmento C-teminale di 30 aminoacidi. Questo segmento viene glicosilato e contiene alcuni residui di acido sialico che conferiscono all’ormone un alto grado di resistenza alla degradazione e lo rendono un analogo “naturale” dell’LH a lunga durata di azione. 6

Nelle prime settimane di gravidanza, la concentrazione di hCG raddoppia ogni 1,7-2 giorni e la misurazione ematica costituisce in questa fase un indice sensibile della funzione placentare. Intorno alla decima settimana di gravidanza viene raggiunto il picco massimo (circa 100.000 mU/mL) e quindi la concentrazione dell’ormone declina gradualmente. L’hCG, come l’LH, agisce sul corpo luteo, che ha recettori ad alta affinità per l’ormone. Il legame determina sintesi e secrezione di progesterone da parte delle cellule luteali, attraverso un processo cAMP-dipendente. L’hCG determina anche la conversione placentare di precursori steroidei in pregnenolone e progesterone. Nel circolo fetale la concentrazione di hCG è minore rispetto a quella nel compartimento materno. Tuttavia, nel primo trimestre di gravidanza l’hCG sembra essere un importante regolatore dello sviluppo delle gonadi e dei surreni fetali. Va ricordato che l’hCG è prodotta anche da alcune neoplasie di derivazione placentare, come la mola idatiforme e il coriocarcinoma, e da alcuni tumori embrionali del testicolo. E’ noto inoltre che il 6-13% di tutti i carcinomi possono essere associati con una aumentata produzione di gonadotropina corionica, in particolare gli epatomi, che possono causare pubertà precoce nei bambini, e i tumori del corticosurrene, possibile causa di ginecomastia negli adulti. Nella maggior parte degli altri tumori (carcinomi bronchiali e gastrointestinali) i sintomi legati alla produzione di hcG sono rari. Il dosaggio dell’hCG costituisce un marker utile nella diagnosi precoce e nel followup dei pazienti trattati per tali neoplasie. Il progesterone non ha una forma a collanina ma ha una struttura tridimensionale complessa, che l'embrione prima del trofoblasto non ce la fa a produrre da solo, per cui produce intanto l'Hcg con cui blocca il corpo luteo. Questa digressione sulla gravidanza ora non ci interessa, ne parleremo poi. SE NON C'E' LA GRAVIDANZA Il corpo luteo dopo 14 gg si riassorbe e scendono sia i livelli di estrogeni che di progesterone, quindi l'endometrio non ha più ne' lo stimolo a proliferare ne' a maturare, per cui si sfalda e abbiamo la mestruazione. Però, siccome gli estrogeni stanno via via scendendo, verso la fine del ciclo l'ipofisi inizia a mandare FSH. Quindi al giorno 1, quando si ha l'inizio del flusso, il livello di FSH non è proprio a zero come avevamo detto prima ma se dobbiamo essere precisi si inizia a rialzare un po' prima.

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Vedete che quando c'è la mestruazione l'FSH non è a zero ma viene già un po' prodotto. Quindi abbiamo: 1) fase follicolare(ovaio) fase proliferativa(endometrio) fase del dominio estrogenico(ormoni) 2) fase luteale(ovaio) fase secretiva(endometrio) fase del dominio progestinico(ormoni) Possiamo leggere il ciclo in ottiche diverse. NB: nella donna l'ovulazione è occulta mentre in quasi tutte le specie di animali è manifesta, gli animali vanno in estro e sporcano quando sono fertili. Può succedere però in alcune donne che a metà ciclo, in corrispondenza dell'ovulazione, ci siano delle piccole perdite rosse. Come mai? A metà ciclo l'endometrio è stimolato dagli estrogeni, che fanno un picco con rimbalzo: infatti ,subito dopo il picco, l'FSH non viene più prodotto e gli estrogeni un po' si abbassano. Dopo l'ovulazione il corpo luteo ricomincia a produrre una certa quota di estrogeni. Ma in quel frangente temporale in cui gli estrogeni si erano un po' abbassati, l'endometrio un po' si sfalda e ci possono essere delle piccole perdite che possono durare 1-2 giorni. Spesso la donna riferisce sanguinamento a metà ciclo, per esempio dopo un rapporto, uno pensa a polipi, tumori ecc, ma in realtà è semplicemente per questo motivo e con la meccanica del rapporto sessuale questa piccola parte di endometrio sfaldato fuoriesce.

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CORRELAZIONI CLINICHE -se la secrezione ormonale è irregolare ( per alterazioni dell'ovulazione): si possono avere delle perdite a metà ciclo chiamate SPOTTING (macchiette rosse) perchè in alcuni momenti si ha la stimolazione alla crescita, in altri momenti i livelli ormonali si abbassano e l'endometrio un po' si sfalda. Molto spesso la donna pensa di avere delle mestruazioni prolungate, ma bisogna sempre chiederle di spiegare l'andamento nel tempo di questo sanguinamento, se è continuo o irregolare. -bassi livelli di estrogeni: perdite nella prima metà del ciclo -bassi livelli di progesterone: perdite nella seconda metà del ciclo cosa succede a livello endometriale? I vasi alla base necrotizzano e sanguinano. Ripassate la vascolarizzazione dell'utero: -arteria iliaca interna, -arteria uterina, -arterie arciformi o arcuate, -arterie laterali (?) -arterie basali, e arterie spirali che sono quelle più importanti per irrorare l'endometrio, responsive al progesterone. Esse arrivano ad un certo punto: se l'endometrio prolifera oltre un certo livello esso non riceve più il nutrimento perchè non viene raggiunto dalle arterie spirali e necrotizza. NB:E'inutile dosare gli estrogeni perchè possono essere normali, il vero problema è capire qual'è la reattività all'FSH dei follicoli della signora. Il corpo luteo comunque darà una certa produzione di estrogeni anche nella seconda metà del ciclo. Valori normali di progesterone: superiore a 8 nella seconda fase del ciclo mentre nella prima fase va da 0 a 0.8-0,9. Se la donna non ovula, con il progesterone lo vedete subito! Perchè dopo la quattordicesima giornata dovrebbe avere una alta produzione di progesterone. Questo capitolo nel libro si chiama “menorragie disfunzionali” -se il corpo luteo anziché durare 14 gg, per un suo motivo disfunzionale lavora solo per 10 gg: si hanno le “mestruazioni anticipate”. Il ciclo che si accorcia porta a polimenorrea.

Le PERDITE possono essere: -disfunzionali: in genere si hanno in un solo momento del ciclo -organiche: si hanno durante l'intera durata del ciclo. In genere sono riconducibili a: polipi, iperplasia endometriale, fibromi uterini.

Cosa succede se l'ovaio non risponde all'FSH? Nella menopausa i follicoli si esauriscono, quindi l'FSH non attecchisce, c'è una minore produzione di 9

estrogeni, l'ipotalamo lo sente e stimola l'ipofisi a mandare FSH ma non c'è nessuna risposta. Elevati livelli di FSH ma bassi livelli di estrogeni è il tipico quadro ormonale della menopausa. I valori normali di FSH sono compresi tra 5 e 25 UI/L. Invece in menopausa arrivano a 40, 80,15o... Oltre alla menopausa quale potrebbe essere un'altra causa per cui si ha una ridotta risposta all'FSH e i suoi valori aumentano? Per esempio l'assenza dell'ovaio! Come in caso di: -disgenesia ovarica -sindrome di TURNER (45X):manca il secondo cromosoma sessuale. Hanno un fenotipo da femmina, sono donne piccole. Hanno una benderella ovarica, l'ovaio non esiste, non ci sono follicoli.

Come facciamo a capire se una donna ovula o non ovula? Supponiamo che abbia il ciclo accorciato, da 28 a 24 giorni. Un buon metodo è il dosaggio del progesterone. Lasciate perdere il monitoraggio ecografico, i dosaggi ormonali sono più semplici. Abbiamo 3 possibilità: -non ovula -ovulazione anticipata, per esempio al 10° giorno ( prima fase del ciclo veloce perchè i follicoli rispondono in modo molto rapido e seconda fase normale) -ovulazione al momento giusto ma poi il corpo luteo si riassorbe in meno di 14 giorni( fase luteale breve) Per vedere in quale situazione ci troviamo facciamo 2 dosaggi del progesterone, uno prima e uno dopo il 14° giorno, distanziati tra loro di circa 7 giorni. Primo dosaggio al 12° giorno e secondo dosaggio al 19° giorno. Abbiamo 3 possibili risultati, nel giro di un mese abbiamo la risposta: -nessun rialzo del valore ormonale= no ovulazione -prog aumentato nel primo dosaggio= ovulazione anticipata prog aumentato al secondo dosaggio= fase luteale breve

Gli estrogeni lasciamoli perdere, non saranno mai utili perchè c'è sempre un valore più o meno alto nell'arco di tutto il ciclo. Nemmeno l'LH perchè il picco dura 24 h. E' importante capire in quale situazione siamo, cambia tutto specialmente se c'è stata una fecondazione. Bisogna sapere SE e QUANDO la donna ovula. Da fecondazione a impianto passano circa 13-14 giorni. La fecondazione avviene nella tuba e mentre rotola nella tuba inizia a differenziarsi, poi entra nell'utero e si impianta nell'endometrio. In caso di “fase luteale breve”,o perchè produce poco progesterone o perchè il corpo luteo si riassorbe troppo rapidamente, la donna può essere sterile perchè c'è un certo lasso di tempo in cui il progesterone non viene prodotto né' dal corpo luteo ne' dalla placenta. Cosi' l'endometrio si sfalda portando con sé anche il prodotto del concepimento. Anche in caso di mancanza di ovulazione la donna è sterile. Nell'ovulazione anticipata invece non è sterile, perchè poi la fase luteale è normale. Però è comunque importante sapere quando è avvenuta la fecondazione. Queste sono delle importanti basi per la sterilità, è il progesterone che da problemi. Ma se non lo sappiamo possiamo correggerlo. 10

STRUMENTI CHE CI CONSENTONO DI FARE DIAGNOSI DI OVULAZIONE (sapere SE e QUANDO avviene): La certezza che ci sia stata l'ovulazione ce la dà solo la gravidanza, però abbiamo altri strumenti. -dosaggi ormonali di progesterone, e li abbiamo già detti. E' il miglior metodo, soprattutto perchè pratico e meno costoso. -diagnosi ecografica: ha senso o se abbiamo fatto una ecografia nella seconda fase del ciclo e troviamo il corpo luteo, che si riconosce facilmente perchè è una struttura stellata, accartocciata, afflosciata. Oppure può essere utile fare il monitoraggio ecografico: bisogna fare a partire dal 10° giorno almeno 5 ecografie a giorni alterni con sonda intravaginale, da un bravo ecografista che la sappia fare. Di solito i radiologi preferiscono le sonde di superficie sovrapubiche mentre gli unici che preferiscono quelle endovaginali sono i ginecologi. Quando il follicolo raggiunge le dimensioni di 19 mm, vuol dire che sta per scoppiare. Il giorno dopo possiamo verificare se è scoppiat...