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Cheyenne Braojos Molero de Ávila Fundamentos de Biología Celular 1º Bioquímica UCLM Ciclo celular. Secuencia ordenada de procesos que garantiza la reproducción de una célula, dividida en dos pasos principales: Duplicación que implica al replicación del ADN y el aumento del volumen y contenido celular y División que implica el reparto de cromosomas y la distribución del contenido celular. El ciclo celular está dividido en cuatro fases.    

Fase G1: Crecimiento y duplicación de orgánulos. Fase S: Síntesis, replicación del ADN Fase G2: Crecimiento y duplicación de orgánulos. Fase M: División del núcleo (mitosis) y división de la célula (citocinesis)

Ciclo celular habitual entre 12 y 24 horas. Primeros ciclos en el embrión 8-60 minutos. Sistema de control del ciclo celular. El sistema de control del ciclo celular es una maquinaria bioquímica, que opera cíclicamente, induciendo y coordinando los procesos esenciales par ala duplicación y división del contenido celular. La estrategia de control son proteínas reguladoras que son interruptores bioquímicos. Son básicamente las relacionadas con fosforilación y desfosforilación. 1. Desencadena un proceso concreto cuando alcanza un determinado punto del ciclo. Activa enzimas y proteínas responsables de que cada proceso tenga lugar en el momento apropiado y los desactiva cuando acaba el proceso. Hay maquinaria encargada de comenzar la replicación del ADN, maquinaria encargada de que comience la mitosis, y maquinara encargada de finalizarla para comenzar la citocinesis. 2. Se regula a si mismo (retroalimentación). Se asegura de que cada estadio es completado antes de que comience el siguiente (señales internas)   

Replicación ADN completa antes de entrar en mitosis. Mitosis completa antes de citocinesis. Aumento de tamaño correcto antes de otra replicación.

El sistema de control también tiene en cuenta las condiciones del exterior celular como la disponibilidad de nutrientes o las señales de otras células como hormonas. Se puede frenar o parar el ciclo en ciertos puntos llamados puntos de control, atendiendo a señales internas o externas. Las correcciones se efectúan mediante frenos moleculares.

Cheyenne Braojos Molero de Ávila Fundamentos de Biología Celular 1º Bioquímica UCLM Mecanismos moleculares básicos del sistema de control del ciclo celular. 1. Desencadena un proceso concreto cuando alcanza un determinado punto del ciclo. Proteínas reguladoras, una serie ordenada de interruptores bioquímicos. Complejos ciclina- Cdk: Regulación de la actividad de los complejos ciclina-Cdk. El sistema de control consta principalmente de un conjunto de complejos proteicos cada uno de los cuales está formado por: a) una subunidad REGULADORA llamada ciclina b) una subunidad CATALÍTICA denominada proteínaquinasa dependiente de ciclina (Cdk) Complejo ciclina-Cdk: Cuando está activo fosforila proteínas clave, necesarias para iniciar una etapa concreta del ciclo celular. Diferentes complejos ciclina-Cdk regulan el ciclo celular habitual. Al menos dos complejos ciclina-Cdk regulan el ciclo celular habitual: 1) Uno en el punto de control de G1, antes de la fase S denominado complejo ciclina-Cdk de la fase S. Complejo fase S: Ciclina de la fase S, Cdk de la fase S 2) Otro en el punto de control de G2, antes de la fase M denominado factor promotor de la fase M (MPF) MPF: Ciclina mitótica, Cdk mitótica. ¿Cómo se descubre el complejo ciclina-Cdk MPF? Sistema experimental con huevos de Xenopus de 1mm de diámetro. Divisiones tras fecundación: Sucesión de fases S+M, fases G1 y G2 cortas o nulas. Su tamaño permite preparar extractos de proteínas activas en diferentes etapas del ciclo. Oocito inyectado con extracto de fase M, entra en fase M. Oocito inyectado con extracto de interfase, no entra en fase M Es necesario un factor pasa entrar en fase M (MPF) Métodos bioquímicos que permitieron purificar los componentes del MPF: CdK Xenopus y Ciclina de la almeja. Métodos genético moleculares que permitieron, posteriormente, identificar otros complejos ciclina-Cdk en lavaduras. Estudio de mutantes del ciclo celular, identificación del sistema de control. Genes de cíclicas y Cdks han sido muy conservados durante la evolución: Los de humanos funcionan en levaduras y viceversa. Regulación de la actividad de los complejos ciclina-Cdk. Los complejos ciclina-Cdk presentan actividad enzimática solo durante una parte del ciclo celular.  

MPF: Se activa al final de la G2, se inactiva durante la mitosis. Complejo fase S: Se activa al final de la G1, se inactiva durante S.

Regulación de la actividad del MPF.

Cheyenne Braojos Molero de Ávila Fundamentos de Biología Celular 1º Bioquímica UCLM La Cdk mitótica está presente a lo largo de todo el ciclo celular. La ciclina mitótica empieza a sintetizarse inmediatamente después de la división celular y continua durante toda la interfase, su concentración aumenta gradualmente durante la interfase, lo que ajusta el tiempo de iniciación de mitosis. Al final de la interfase se consigue la concentración de ciclina suficiente para que se forme el complejo MPF aún inactivo, éste se activa posteriormente por fosforilación y desfosforilación. 1. Activación. La Cdk es fosforilada en varios lugares por dos proteínas quinasas. MO15: En un lugar necesario para su actividad. Wee1: En otro lugar que inhibe su actividad. MPF sigue inactivo, impide que actúe prematuramente. La proteína fosfatasa Cdc25 elimina el grupo fosfato inactivador. MPF activo al final de la interfase, desencadena la mitosis.

Retroalimentación positiva, la Cdc25 está inactiva cuando no tiene grupo fosfato, cuando se lo quita al complejo MPF inactivo lo activa y se activa a si misma al conseguirlo. De manera explosiva, impulso brusco de G2 a M El MPF (fosforilación mediada por Cdk) de M desencadena: -

El ensamblaje de complejos de condensina al fosforforilarlas para condensación de cromosomas. Fosforilación de la lámina para desensambjale de la envuelta nuclear. Fosforilación de proteínas asociadas a microtúbulos que inician la formación del huso.

2. Inactivación. La concentración de ciclina mitótica cae bruscamente durante la metafase. Es degradada por el sistema proteólico dependiente de ubicuitina. -

Unión de varias ubicuitias a la ciclina, inducida indirectamente por el propio MPF. A través del complejo promotor de anafase activado por MPFMarca su degradación por proteosomas.

Inactivación del MPF implica la salida de la mitosis.

Cheyenne Braojos Molero de Ávila Fundamentos de Biología Celular 1º Bioquímica UCLM

1. 2. 3. 4.

Subida gradual de la concentración de ciclina. Formación del complejo ciclina-Cdk inactivo. Activación del complejo por fosforilación y desfosforilación. Degradación rápida por la vía de la ubicuitina.

La lenta acumulación de la ciclina hasta su nivel crítico permite a la célula medir los intervalos de tiempo entre una etapa del ciclo celular y la siguiente. Complejos S-Cdk se aseguran de que la replicación comience en el momento apropiado y que no se produzca más de una vez por ciclo. Regulación del paso G1-S. ORC unido durante todo el ciclo. El Cdc6 aumenta su concentración durante la fase G1. Esto forma el complejo prereplicativo. S-Cdk provoca el ensamblado de la ADN-polimerasa y bloquea la repetición de la replicación.

S-Cdk desencadena la fase S

Detención del ciclo celular. Las correcciones se efectúan mediante frenos moleculares. En los puntos de control del ciclo (puntos críticos) se contrasta la adecuada progresión de los procesos y las señales del entorno. Ejemplo. La replicación solo debe comenzar si no hay mutaciones en el ADN. 1. Proteínas inhibidoras de las Cdks. Bloquean el ensamblaje o la actividad de uno o más complejos ciclina-Cdk. Ejemplo. En el punto de control de G1 se contrasta si el ADN está dañado.

Cheyenne Braojos Molero de Ávila Fundamentos de Biología Celular 1º Bioquímica UCLM ADN dañado, se sintetiza una proteína inhibidora de la Cdk de la fase S (p21), el ciclo se para en G1, hay que reparar el ADN antes de desencadenar la fase S. La lesión del ADN determina que la proteína p53 , que normalmente se degrada rápidamente en los proteasomas se estabilice y se active, se une entonces a la región reguladora del gen p21, esta proteína es la inhibidora de Cdk, se une a G1/S-Cdk y a S-Cdk e inactiva estos complejos deteniendo el ciclo celular en g1 En el punto de control de G1 la célula decide si: Completa el ciclo celular (Cel epitelio gástrico), descansa transitoriamente (células hepáticas) Se retira definitivamente del ciclo celular (Células nerviosas, musculo esquelético) En organismos pluricelulares G0 fase G1 modificada, la célula se retira del ciclo. 2. Por desorganización del sistema de control. Ciertos componentes dejan de ser sintetizados, ciclinas, CdKs. 3. Mecanismos inhibidores de proliferación Ejemplo. Retinoblastoma Proteína inhibidora de la proliferación celular, presente en el núcleo de todas las células de mamíferos, se une a otras muchas proteínas, modificando su actividad (algunas son importantes reguladores de genes) su capacidad de unión depende de su estado de fosforilación. En ausencia de factores de crecimiento la proteína Rb desfosforilada mantiene a las proteínas reguladoras de genes específicas en estado de inactivación, estas proteínas reguladoras de genes son necesarias para estimular la transcripción de genes diana que codifican proteínas indispensables para la proliferación celular. Cuando los factores de crecimiento aparecen se activan vías de señalización intracelular que conducen a la formación y activación de los complejos G1-Cdk y G1-S-Cdk, éstos fosforilan, inactivando por tanto, a la proteína Rb, no se une por tanto a proteínas reguladoras de genes que inducen a la proliferación, por ello se transcriben y proliferan. ¿Cómo se integran estímulos externos en el ciclo celular? La cantidad de células de una comunidad o tejido está regulada por la velocidad de división, factores de crecimiento y estimulación de la proliferación celular y por la velocidad de muerte celular, proceso de muerte celular programada, apoptosis. Organismos unicelulares, alta velocidad de proliferación, limitada por disponibilidad de nutrientes, pocos nutrientes, señal negativa, el ciclo celular se detiene en algún punto de control Organismos pluricelulares, las células obedecen a controles superiores que limitan su proliferación, la mayoría de las células de un organismo adulto se encuentran en G0, retiradas del ciclo celular, realizando sus funciones específicas, célula en G0, señal positiva, retorna al ciclo celular y se divide. Factores de crecimiento y estimulación de la proliferación celular. Proteínas que estimulan la proliferación celular, al menos 50 diferentes en animales, en su mayoría son mediadores locales, algunas son señales endocrinas, se requieren concentraciones muy bajas.     

PDGF. Proliferación de tejido conjuntivo EGF. Proliferación de células de la piel FGF. Proliferación de fibroblastos HG. Proliferación de células del hígado Eritropoyetina. Proliferación de glóbulos rojos

Cheyenne Braojos Molero de Ávila Fundamentos de Biología Celular 1º Bioquímica UCLM Actúan de forma combinada, un tipo celular determinado se divide si es estimulado por una combinación correcta de factores de crecimiento. Factor de crecimiento (señal extracelular), interacción con el receptor transmembrana (tirosín quinasa), célula en G0, cascada de fosforilación, cambios en la expresión génica. Se induce la expresión de ciertos genes silenciados durante G0. Durante G0. Sistema de control desmantelado, mecanismos inhibidores de proliferación. Retinoblastoma Cuando llegan los factores de crecimiento se producen cambios de expresión génica, sistema de control restablecido, mecanismos inhibitorios eliminados....