Controle do ciclo celular PDF

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Resumo dos acontecimentos que ocorrem no controle do ciclo celular....

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Controle do ciclo celular:  Organismos vivos, desde bactérias unicelulares a mamíferos multicelulares;  Produtos de repetidos ciclos de crescimento e divisão celular;  Doutrina celular: a única maneira de formar uma nova célula é duplicando uma célula já existente (Rudolf Virchow);

Fase M:  Divisão celular;  Mitose: divisão nuclear;  Citocinese: divisão citoplasmática;  As células embrionárias não obedecem essa regra, uma vez que na clivagem não apresentam período de recuperação citoplasmática (divisões atípicas).

Eventos que ocorrem no ciclo celular:  Duplicação de DNA nuclear, organelas e macromoléculas durante a intérfase;  Segregação de cromátides-irmãs durante a mitose;  Formação de duas células.  Sistema de controle do ciclo celular: rede de proteínas reguladoras que coordena eventos do ciclo.  Controladores do ciclo celular: “interruptores” desencadeiam eventos de maneira completa e irreversível.   Fases G1 e G2:  Monitoramento do ambiente interno e externo;  Ao final de G1: início ou start – comprometimento irreversível com a divisão celular. Fase S:  Síntese de DNA - duplicação de cromossomos.

que

Condições extracelulares desfavoráveis: G0 – algumas células entram em G0 e permanecem por dias ou semanas; Células nervosas, musculares esqueléticas (exceto as células satélites) e cardíacas entram em G0 irreversível – ausência de controladores do ciclo celular.

Pontos de verificação:

Terceiro ponto de verificação:  Passagem da Metáfase para Anáfase;  “Todos os cromossomos estão ligados de forma apropriada ao fuso mitótico?”;  Separação das cromátides irmãs;  Conclusão da mitose e citocinese.  Os pontos de verificação evitam o início de cada etapa da divisão celular até que a etapa anterior da qual dependem tenham sido completadas e os erros que ocorreram durante o processo tenham sido corrigidos.

Cinases dependentes de ciclina – CDKs:

Primeiro ponto de verificação:    

Final de G1; “O meio é favorável?” Preparo para a duplicação dos cromossomos; Passagem por este ponto de verificação: Start ou Início.

 Componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular;  CDKs possuem atividade cinase (+ fosfato) em proteínas;  São alvo específicas somente quando ligadas a ciclinas – complexo Cdk-Ciclina;  Cdk-Ciclinas regulam a atividade de proteínas-alvo (por meio de fosforilação) envolvidas na entrada do ciclo celular, na replicação de DNA e na mitose;

Segundo ponto de verificação:     

Passagem da fase G2 para fase M; “Todo o DNA está replicado?” “Todos os danos no DNA estão reparados?” Entrada na mitose; Eventos mitóticos – alinhamento dos cromossosmos.  O complexo Ciclina-Cdk é montado e se encontra inativo;

 Cdk sofre uma fosforilação em um sítio ativador (CKA – cinase ativadora de Cdk) e duas em um sítio inibidor (Wee1 cinase);  Fosfatases (Cdc25) removem o fosfato do sítio inibidor e a Cdkciclina se torna ativa;  Quando há necessidade de interromper o funcionamento do complexo Cdk-Ciclina, e consequentemente, interromper o ciclo celular, entram as proteínas CKIs (inibidores de Cdks);  Resumo: a CDK tem dois sítios de fosforilação: um de ativação e outro de inativação. Ela recebe fosfato nos dois. A proteína que coloca fosfato no sítio de ativação é a CKA, enquanto a proteína que coloca o fosfato no sítio inativo é a Wee1. Para que esta CDK se torne ativa, além dela se ligar à ciclina, ela precisa que uma fosfatase remova o fosfato de seu sítio inibitório – Cdc25 tornando-se ativa.

 Além do método da CKI que interrompe o funciomento do complexo Cdk-Ciclina, existe o processo de ubiquitinação, que encaminha a ciclina para degradação nos proteossomas. Uma vez degradada, o processo por ele ativado não pode mais acontecer.  É importante ressaltar que as ciclinas estão presentes somente durante o estágio do ciclo celular o qual induzem.

Ciclinas-Cdks:  Diferentes complexos de Ciclina-Cdk acionam diferentes etapas do ciclo celular;  Ciclinas G1/S: indução do Início (Start);  Existem ciclinas específicas para cada evento do ciclo celular, onde a Cdk se associa a diferentes ciclinas;  Ciclinas de G1 e ciclinas de G1/S: promovem a entrada no ciclo celular;  Ciclinas de fase S: acionam a fase S;  Ciclinas M (mitóticas): iniciam eventos da mitose (inativadas durante a anáfase).  Pontos de verificação: proteínas inibidoras de Cdks podem interromper o ciclo celular nos pontos de verificação.

Fase G1:  G1 – ciclinas, que se ligam à G1 – Cdk;  Ativam Cdks em G1;  Ativam fatores de transcrição;  Em resposta a sinais extracelulares (nutrientes/mitógenos) as G1Cdk fosforilam e inativam a proteína retinobastoma (Rb) que

promove a liberação de fatores de transcrição, responsáveis pela transcrição de genes que codificam ciclinas G1/S e ciclinas S.

 G1/S ciclinas se ligam à G1/S-Cdks;   

 Ainda, nesta fase ocorre a montagem de complexos préreplicativos nas regiões de origem de replicação;  Complexo proteico se associa ao complexo de reconhecimento de origem;  Duplicação de DNA tem início nas regiões de complexos préreplicativos;

Ativam Cdks no final de G1; Auxiliam a desencadear a progressão ao Início (Start); Comprometimento da entrada no ciclo celular.

Fase G1S:  G1/S-Cdk  S-Cdk;  Antes do Início (Start) as ciclinas de fase S encontram-se inativas;  Com o Início (Start) as ciclinas G1/S promovem a poliubiquitinação de fatores inibitórios e tornam as S-Cdks ativas;  As ciclinas de fase S promovem a replicação de DNA.

 Ao final da fase S, cada cromossomo replicado consiste de um par de cromátides-irmãs unidas;  Anéis de coesinas (complexo proteico) mantém as cromátidesirmãs unidas;  Esses complexos de coesinas se formam sobre o DNA na fase S, ao final da duplicação;  Células que não apresentam coesinas separam seus cromossomos aleatoriamente.

Fase S:  S-ciclinas que se ligam às s-CDks;  Estimulam a duplicação dos cromossomos;  Na fase S, o complexo pré-replicativo é desmontado e não se forma novamente até a próxima fase G1;  O complexo pré-replicativo é inibido pelo S-Cdk;  Garante que o material genético não seja replicado mais de uma na mesma região de origem de replicação.

Fase M:  M-ciclinas que se ligam às M-Cdks;  Estimulam a entrada na mitose no ponto de verificação G2/M;

 A ativação das M-Cdks se dá por retroalimentação positiva;

individualmente. Promovem a fosforilação pela M-Cdk.

condensação cromossômica

–

*Complexos de condensinas se formam no início da fase M.

Pró-metáfase: Desestruturação do envoltório nuclear.

 A ativação súbita das M-Cdks promove:    

Montagem do fuso mitótico; Desintegração do envelope nuclear; Ligação dos microtúbulos do fuso com cromátides-irmãs; Desencadeia condensação cromossômica.

*Caso o DNA esteja danificado ou replicado incompletamente a MCdk continua inativa (sem retroalimentação positiva) e não continua o processo do ciclo celular. Prófase:

Metáfase: Cromossomos na placa metafásica. Anáfase: Divisão das cromátides-irmãs para polos opostos da célula.  Complexo promotor da anáfase (Ciclossomo – APC/C):  A transição entre metáfase e anáfase não é desencadeada por fosforilação de proteínas e sim por destruição de proteínas;  A APC/C é uma ubiquina ligase que promove a degradação de proteolítica de ciclinas por proteossomas;

Cromossomos replicados se condensam. Início da formação do fuso mitótico fora do núcleo.  Condensinas: complexo proteico que formam semelhantes a anéis, que se reúnem a cada

Ligação das fibras do fuso aos cromossomos.

estruturas cromátide

 A APC/C permanece inibida até que todos os cinetócoros tenham sido fixados aos microtúbulos do fuso;  Se houverem cromossomos que não foram ligados ao fuso há o bloqueio na ativação de APC.

 A APC/C causa a degradação de securinas, liberando uma protease chamada separasse;  A separasse cliva a coesina, iniciando o processo de separação das cromátides-irmãs.

 Com a degradação das ciclinas M pelo APC/C – Cdc20, os eventos mitóticos são desfeitos:  Desfosforilação de: nucleoporinas;  Início da Telófase.

 A Cdc20 ativa a APC/C;

condensinas,

lâminas

nucleares,

Telófase: Reconstituição do envoltório nuclear.

Saída da fase M:    

APC/C permanece ativo durante G1; Inatividade de Cdks; Permite formação de complexo pré-replicativo; Inativados por G1-Cdk.

Final da fase M:  Citocinese: separação citoplasmática;  Células voltam à intérfase;  Distribuição de aproximadamente metade do conteúdo citoplasmático da célula-mãe e exatamente metade do conteúdo genético;  Anel contrátil de actina e miosina....