TEMA 15. Ciclo Celular. Mitosis PDF

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TEMA 15. CICLO CELULAR. MITOSIS 1. CICLO CELULAR El ciclo celular lleva a cabo la duplicación del contenido celular y su posterior división. El objetivo fundamental es transmitir la información genética a la siguiente generación y conseguir célulasgenéticamente idénticas. El ciclo celular consta de 2 grandes fases:  

Interfase→ La célula NO se divide, es la más larga y lleva a cabo sus funciones. Posee 3 fases → G1, S y G2. Fase M(mitosis) → La célula se divide.Consta de cariocinesisy citocinesis. Posee 4 fases → Profase, metafase, anafase y telofase.

2. INTERFASE  FASE G1 Es la etapa más larga y más variable . Se produce el crecimiento celular hasta alcanzar el tamaño óptimo, para dividirse con garantías de sobrevivir. Algunas células se paralizan para realizar su función específica, entran en la fase G0. Pueden salir de esta fase cuando están preparadas y volver a la fase G1, o pueden estar en G0 de diferenciación terminal, es decir, NO saldrán de esta fase (neuronas, músculo esquelético y cardiaco…). Según la duración del ciclo celular las células se clasifican en: 

Quiescentes→ Están en G0 hasta que están preparadas para pasar aG1.



Senescentes→ Están en la fase G0 permanentemente.



En división continua → Nunca dejan de dividirse y duplicarse. Por ejemplo, las células madre.

Sólo tiene que darse 1 replicación por ciclo, esto se controla de la siguiente forma: ~ Entra el ORC (complejo de reconocimiento del origen ) y se une en los orígenes de replicación en la fase G1. Permanece unido hasta la fase G 2,evitando la reduplicación. ~ Entra la MCMhelicasa al comienzo de la fase S, separando las hebras y favoreciendo la replicación. Se desanclará al final de la fase S.

 FASE S En la fase S tiene lugar la duplicación de centriolos. Es un mecanismo semiconservativo que se completa en la fase G2. 1º GRADO EN MEDICINA / Mª INMACULADA CIDONCHA LOZANO (20152016)

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Se produce la separaciónde los centriolos durante la profase, se organiza el huso mitótico y se desplazan por la envuelta nuclear.  FASE G2/PRE-MITÓTICA Se lleva a cabo un rápido crecimiento celular y lleva a cabo la síntesis de proteínas que preparan a la célula para la mitosis. Tiene lugar la maduración del MPF (factor promotor de mitosis). Es la fase de arresto para aquellas células que presentan ADN dañado.

3. CONTROL DEL CICLO CELULAR Hay puntos de control (checkpoints) que evitan pasar a una fase hasta completar correctamente la anterior.Son 3:   

Punto de restricción (de G1 a S) → Comprueba el tamaño celular y si hay nutrientes suficientes. Punto de transición G2/M → Comprueba que el ADN está duplicado y que el medio sea favorable. Fase de transición metafase/anafase → Comprueba la alineación de los cromosomas, y que estén correctamente unidos a fibras del huso mitótico.

Las señales externas, como factores de crecimiento, estímulos hormonales y nutrientes llevan a cabo cascadas de señalización intracelular. Estas señales activan elementos reguladores de genes, que llevan a cabo la transcripción génica mediante proteínas reguladoras del ciclo celular. Estas proteínas son ciclinas, que aparecen y desaparecen en el citosol con un patrón cíclico. Dependiendo del tipo de ciclina, el patrón cíclico es distinto. Por otro lado las quinasas dependientes de ciclina (CDK) forman complejos con las ciclinas para poder funcionar. Estos complejos fosforilan sustratos distintos, tienen actividad kinasa. Los complejos ciclina-CDK están presentes en:    

Checkpoint1/Punto de transición→ Tiene la concentración máxima del complejo ciclina G1/S-CDK. Inicio de replicación del ADN→ Concentración máxima del complejo ciclina S-CDK. Checkpoint 2→ Tiene el factor promotor de mitosis(MPF) y aparece la concentración máxima del complejo ciclina M-CDK. Checkpoint 3→ Se regula por un complejo proteico diferente llamado APC/C (ubiquitínligasa que hace que se degraden ciertas proteínas al marcar a la securina, la cual, garantiza que las cohesinas no se destruyan, por lo que, al destruir la securina, se activa la separasa, destruyéndose la cohesina que es la que mantiene las cromátidas unidas, por lo cual, se separan). Es el complejo promotor de laanafase, hidroliza las ciclinas.  INHIBICIÓN DE CDKs

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La inhibición de las CDKs puede darse de diversas formas: ~ Fosforilación del centro activo por la Wee1 kinasa. ~ Proteínas inhibidoras de CDK (CKIs), que producen un cambio conformacional del centro activo. ~ Proteólisis de las ciclinas, por el complejo APC/C.  DETECCIÓN DE ERRORES Si se detectan lesiones en el ADN en los puntos de control del ciclo celular, se activa el complejo ATM/ATR, que detiene el ciclo celular si hay un error en G1 mediante el factor de transcripción p53. Este altera p21que actúa sobre G1. En G2 se bloquea, si hay fallos, mediante la cdc25c. En el caso de los checkpoints para ADN dañado, éstos se dan sobretodo en la fase G2, y se inhibe la progresión del ciclo celular hasta ser reparado. Reconoce el ADN dañado por protein quinasas: 

Quinasa ATM→ Reconoce roturas de la doble hélice.



Quinasa ATR→ Reconoce el ADN no replicado o monocatenario.

Estas quinasas fosforilan, permitiendo la formación de complejos activos, que producen la transcripción de algunos genes, la apoptosis o reparación de ADN.

4. MITOSIS – FASE M La división celular/Fase M se divide en 2 procesos:  

Cariocinesis→ Se trata de la división del núcleo. Consta de distintas fases, y es un proceso igual en todas las células. Citocinesis→Se trata de la división del citoplasma, mediante la aparición de un anillo contráctil. Es un proceso distinto dependiendo del tipo de célula.

Para inducir a la entrada en mitosis, la CDK-M/ciclina-B induce al ensamblaje del huso mitótico, la separación de las cromátidas hermanas a polos opuestos, la condensación de la cromatina, la desintegración de la envuelta nuclear y la reorganización del citoesqueleto y los orgánulos.

5. CARIOCINESIS La cariocinesis consiste en la división del núcleo. Consta de varias fases: profase, prometafase, metafase, anafase, telofase. 5.1 PROFASE Tienen lugar varios procesos: ~ Condensación de la cromatina para dar cromosomas metafásicos. ~ Desensamblaje del citoesqueleto. 1º GRADO EN MEDICINA / Mª INMACULADA CIDONCHA LOZANO (20152016)

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~ Comienza a formarse el huso mitótico. ~ Fragmentación del aparato de Golgi y el RE. Para la formación del huso mitótico, tiene lugar la maduración de los centrosomas, que llevan a cabo la formación de microtúbulos y anillos  ( -TURC). A medida que se separan los centriolos se forman fibras que van de un microtúbulo a otro. Los extremos – se encuentran cerca del núcleo y los extremos +lejos de este. Cuando el huso se une a los cromosomas, se dice que la célula ha entrado en prometafase. El huso mitótico está compuesto por diversas fibras:   

Fibras astrales→ Se dirigen hacia la membrana. Fibras cromosómicas/centroméricas→ Salen del huso mitótico y se unen por el extremo + a los cromosomas.(Microtúbulo o fibra cinetocórica). Fibras polares/interpolares→ Se dirigen hacia el huso, solapándose con las del polo opuesto.

En cuanto a las proteínas motoras, la quinesina 5 (+) separa los polos solapando 2 microtúbulos, la 14 va hacia el extremo -como excepción, y la 4 y 10 unen cromosomas a centrómeros. Las dineínas (-) separan los polos y se unen al córtex. Hacen que el huso mitótico tenga la longitud adecuada. 5.2 PRO-METAFASE Los microtúbulos cinetocóricos están unidos a los cromosomas, que se desplazan al ecuador del huso mitótico. De pro-metafase a metafase se mueven los cromosomas para conseguir que se coloquen en el plano ecuatorial, mediante proteínas motoras 4 y 10, y acortando y alargando los microtúbulos.

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La unión cinetocoro-huso mitótico es una estructura proteica formada por varias capas. Son extremos + con 10 a 40 sitios de unión mediante polimerización y despolimerización. Las interacciones débiles hacen que el huso y el cromosoma queden unidos. Tiene lugar: ~ Unión a polos opuestos con bi-orientación. ~ Corrección por prueba y error → Las uniones incorrectas son inestables. 5.3 METAFASE Los cromosomas están alineados en la placa metafásica y anclados por microtúbulos cromosómicos a ambos polos. Es la fase en que los cromosomas están en condensación máxima. En la formación de la placa metafásica intervienen proteínas motoras: 







Fuerzas de tracción (pull): -

De las propias proteínas del cinetocoro.

-

Despolimeración de los extremos +.

-

Hacia los polos.

-

Sobre todo en anafase.

-

También en prometafase y metafase.

Fuerza de eyección polar (push): -

Quinesinas 4 y 10.

-

Hacia el extremo +.

-

Alejan los cromosomas de los polos.

-

Prometafase y metafase.

Quinesinas (+): -

5 → Separa los polos.

-

14 → Hacia el – (excepción). Acerca los polos.

-

4 y 10 (cromoquinesinas) → Unión a cromosomas. Separa los cromosomas de los polos. Recorren los microtúbulos polares.

Dineínas (-): -

Se unen a los microtúbulos astrales, no a los polares.

-

Separan los polos.

-

Unión al córtex.

Tiene lugar el último checkpoint → Transición metafase-anafase: control de proteólisis por APC/C. 1º GRADO EN MEDICINA / Mª INMACULADA CIDONCHA LOZANO (20152016)

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La APC/C inicia la anafase mediante ubiquitilación de proteínas, que destruye la cohesina y la securina,y activa la separasa. Se descondensa la cromatina debido a que la cohesina es destruida. 5.4 ANAFASE Se separan las cromátidas hermanas y se acercan a los polos, gracias a la despolimerización de los microtúbulos por su extremo +. Hay una segregación cromosómica que puede ocurrir por 2 procesos diferentes que se solapan en el tiempo.  

Anafase A →Movimiento inicial hacia los polospor la despolimerización de los extremos +. Anafase B →Poco después de la A, se da la separación de los polos del huso mitótico,y de los cinetocoros. Depende de proteínas motoras, de la quinesina Ay las dineínas. 5.5 TELOFASE

Tienen lugar los siguientes procesos: ~ Se forman 2 núcleos hijos → Se forman las envueltas nucleares, se desfosforilan las láminas, se incorporan complejos de poro.  Hay fragmentos de membrana unidos a los cromosomas que se fusionan y dan lugar a coalescencia.  La asociación al RER permite la entrada de proteínas nucleares. ~ Sedesensambla el huso mitótico. ~ Se descondensa la cromatina. ~ Reconocimiento y degradación en proteasomas de la M-ciclina, para inactivar las CDKs y activar las fosfatasas (cdc25).

6. CITOCINESIS 6.1 CÉLULAS ANIMALES Se inicia al final de la anafase y durante la telofase. Al comienzo de la citocinesis, aparece el surco ecuatorial, un anillo contráctil de actina y miosina II, que produce una contracción gradual. El proceso por el que se da es:    

Iniciación →Aparece el surco ecuatorial. Formación del anillo contráctil. Contraccióndel anillo. Inserción de membrana procedente de vesículas del Aparato de Golgi. Finalización →Individualización de las células hijas. Sellado de la comunicación entre las 2 células.

El midbody/puente citoplasmático está formado por matriz densa con restos del huso mitótico y microtúbulos interpolares. 1º GRADO EN MEDICINA / Mª INMACULADA CIDONCHA LOZANO (20152016)

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Para la distribución de los orgánulos membranosos → Las mitocondrias aumentan de nº en cada ciclo, el RE se divide en 2 durante la mitosis, y el Ap de G se reorganiza y se fragmenta para asociarse con los polos del huso mitótico. 6.2 CÉLULAS VEGETALES Durante la anafase tardía,desde dentro de la célulase crea una nueva pared celular que divide las 2 células hijas.Este tabique se denomina fragmoplasto, y se forma gracias a microtúbulos y vesículas. No se forma el anillo contráctil de actina y miosina, si no el fragmoplasto. El plano de la división se estableceantes de la fase M. Durante la telofase, los extremos + terminan en el ecuador debido a la influencia de las proteínas motoras, los microtúbulos y las vesículas, que más tarde formarán el fragmoplasto. Se forma el huso mitótico y se concentran las vesículas de secreción en la zona ecuatorial que llevan los polisacáridos para formar el tabique.

7. SIGNIFICADO En las células somáticas, se generan 2 células hijas genéticamente idénticas entre sí e idénticas a la célula madre, es decir, son clones. Se utilizan para el crecimiento, la reparación de tejidos, ysustituir a las células viejas. Existe un tipo de división que consiste en una cariocinesis sin citocinesis. Se forma un sincitio, una célula con múltiples núcleos. Hay duplicación del material genético pero NO de la célula ni de sus estructuras internas. En humanos se producen en células hepáticas,cardiacas, y en los megacariocitos, que dan lugar a las plaquetas.

8. ALTERACIONES DEL CICLO CELULAR Algunas alteraciones del ciclo celular son: 

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Endo-replicación→ La célula pasa por varias fases S sin mitosis; hay cromátidas alineadas y juntas. El bandeo presenta zonas más condensadas que se ven más oscuras (cromómeros). Tienen cromosomas politénicos (tienen varias cromátidas, no sólo 2). Cariocinesis sin citocinesis→ Sincitios (hepatocitos → múltiples núcleos). La cariocinesis es que se multiplican los núcleos sin que se divida el citoplasma.

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C-mitosis→La C hace referencia a la colchicina (hace que no se formen los microtúbulos, por lo tanto, no se forma el huso mitótico).Hay defectos en los microtúbulos que hacen que NO se forme el huso mitótico y los brazos están separados. Se usa la colchicina para estudiar el nº y la forma de los cromosomas (cariotipo).

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Mitosis multipolar→ Se forman husos mitóticos con más de 2 polos, que crean células con distinto nº de cromosomas.

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Bimitosis→ NO se forma el fragmoplasto (debido a la cafeína), por lo que hay 2 núcleos en el mismo citoplasma. Se usa la cafeína en células vegetales para estudios sobre el controly la duración del ciclo celular. Encontramos bi-metafase, bi-anafase, bi-telofase, ybi-profase.

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