Condensazione aldolica PDF

Preview

Summary

Reazione e meccanismo di condensazione aldolica...

Description

Addizioni Nucleofile di Enolati a Composti Carbonilici L’addizione di nucleofili all’ ossigeno, azoto, zolfo a composti carbonilici è all’ossigeno, una reazione che avete già già incontrato e studiato. Anche nucleofili al carbonio quali carbanioni (reagenti di Grignard, alchil litio) o gli enolati possono reagire con derivati carbonilici portando alla formazione di un un formazione di nuovo legame CC-C.

Questa classe di reazioni viene chiamata Condensazione Condensazione Aldolica Aldolica oo Condensazione di Claisen a seconda che l’l’elettrofilo sia un un estere/tioestere chetone/aldeide oo un

A parte la diversità di prodotti prodotti che che si si ottengono ottengono rispetto rispetto all’ all’addizione a un C=O di diversità di un alcghil litio o reagente do Grignard, quale èè la differenza fondamentale dell’’addizione dell addizione di enolati? Gli enolati si possono formare anche in ambiente acquoso, a differenza differenza dei dei carbanioni, e a temperature relativamente elevate (temp. amb.). Per cui gli enolati sono i reagenti nucleofili presenti in nature nature dove dove ilil solvente solventeèè H2O e le reazioni avvengono in intervalli di temperatura molto più più ristretti.

La Condensazione Condensazione Aldolica Aldolica è l’auto condensazione di un’ un’aldeide

Fu denominata così idrossibutanale 3-idrossibutanale così da Charles Wurtz nel 1872, che preparò il 3(chiamata aldolo) trattando l’ acetaldeide con con HCl HCl diluito. diluito. l’acetaldeide In seguito la reazione fu studiata da altri chimici tra cui Hans Schmidt Schmidt che che per per primo utilizzo condizioni basiche anzichè anzichè acide

Condensazione aldolica base catalizzata

In ambiente basico si forma l’ l’enolato. In ambiente acquoso la quantità quantità di enolato poichè è i protoni legati al carbonio in αα al carbonile sono presente è molto bassa poich meno acidi di quelli dell’ acqua di diversi ordini di grandezza. dell’acqua

Per cui nell’ nell’ambiente ambiente di reazione vi èè un’ un’elevata quantità quantità di acetaldeide che può reagire con l’ l’enolato, formando il nuovo legame carboniocarbonio carbonio-carbonio

Infine l’ l’alcolato alcolato risultante rimuove un protone dall’ dall’acqua producendo una idrossi aldeide aldeide e rigenerando il catalizzatore OHβ -idrossi

idrossi aldeide aldeide prodotta prodotta ha ha ancora ancora protoni protoni acidi acidi in in α ad un carbonile: β -idrossi se l’ l’OH- rimuove un altro protone, generando l’ enolato corrispondente, l’enolato sono possibile due diverse reazioni: 

Condensazione con un un’’altra altra molecola di aldeide, ottenendo trimeri o oligomeri



-insatura Eliminazione di H22O producendo un’ aldeide αα,,β-insatura un’aldeide

La deidratazione del prodotto di una condensazione aldolica avviene con un meccanismo E1cb

Si forma un doppio legame coniugato con il gruppo carbonilico. Il meccanismo di eliminazione è diverso da quelli visti in precedenza perchè è vi è inizialmente la formazione di un carbanione, E2) perch (E1 e E2) permessa dalla presenza della funzione carbonilica. Inoltre il gruppo gruppo uscente è un OH--, un gruppo uscente non particolarmente buono. Questo meccanismo viene chiamato eliminazione eliminazione unimolecolare, unimolecolare, base base coniugata (E1cb). E1cb).

E1 – Eliminazione Unimolecolare

Processo Processo del del tutto tutto analogo analogo alla alla S SN1 1 C’è un ingombro troppo elevato per avere attacco nucleofilo al carbocatione carbocatione Il nucleofilo è troppo debole

Avviene invece la rimozione dell’atomo di idrogeno in αα e spostamento del doppietto elettronico che neutralizza la carica positiva

E1 – Eliminazione Unimolecolare - regiochimica regiochimica

alchene interno

alchene terminale

Alchene sterico e statisticamente favorito Alchene terminale –– minor ingombro sterico Alchene interno:Alchene interno: Alchene terminale terminale == 70:30 70:30

Perché si forma preferenzialmente l’alchene interno?

La formazione dell’alchene dell’alchene è una reazione reazione di di equilibrio equilibrio La La reazione reazione procede procede sotto sotto ilil controllo controllo termodinamico termodinamico

E2 –– Eliminazione Bimolecolare

Eliminazione preferita alla sostituzione nucleofila, nucleofilo nucleofilo agisce da base

• •

La base estrae uno degli idrogeni in a al centro elettrofilo elettrofilo Il processo viene denominato deidroalogenazione ed è concertato

•

La velocità dipende dalla concentrazione del substrato e della base e quindi è una eliminazione bimolecolare E2 E2

Stereochimica Stereochimica delle eliminazioni bimolecolari Generalmente l’E2 produce l’alchene più più sostituito

L’atomo L’atomo di di idrogeno idrogeno ee ilil gruppo gruppo uscente uscente devono devono essere essere in in posizione posizione antiperiplanare nello nello stato stato di di transizione transizione

Stereochimica E2: processo stereospecifico

Eliminazione verso sostituzione

Esercizio: scrivere le strutture dei due prodotti che si ottengono ottengono nella condensazione aldolica del propanale catalizzata da ioni idrossile. idrossile. Mostrate i movimenti elettronici che avvengono in ogni passaggio con con frecce

Condensazione aldolica acido catalizzata

In ambiente acido si ha la formazione dell’ dell’enolo, enolo, un nucleofilo molto meno forte dell’ dell’enolato. enolato. Però l’ l’ambiente acido rende il C=O un elettrofilo più forte, aa causa causa della della protonazione protonazione dell’ dell’ossigeno carbonilico più forte,

La deprotonazione porta alla β -idrossi aldeide

Il processo acido base è difficile difficile da da fermare fermare aa livello livello di di β-idrossi -idrossi aldeide. L’ L’ ambiente acido favorisce la reazione di eliminazione (E1 o E2)

Reazione Retroaldolica La La condensazione condensazione aldolica, aldolica, indipendentemente indipendentemente dalla dalla catalisi catalisi acida acida oo basica una reazione reazione di di equilibrio. equilibrio. Il Il processo processo inverso inverso èè denominato denominato basica è una reazione reazione retroaldolica retroaldolica

La facitiltà facitiltà con cui questo processo avviene dipende da effetti sterici alle posizione α ee ββ rispetto al carbonile.

Condensazione aldolica di chetoni

Chetoni enolizzabili e reattivi possono anch anch’’essi essi fornire la condensazione aldolica anche se, molto spesso, i fattori sterici rendono la reazione reazione inversa, la reazione retroaldolica, più più favorevole.

La reazione può essere spostata a destra se si elimina acqua e si si forma forma il derivato α,β ,β -insaturo (condizioni acide). L’applicazione applicazione più più importante importante della della condensazione condensazione aldolica aldolica di di chetoni chetoni è l ’annulazione intremolecolare intremolecolare di Robinson, che che vedremo vedremo in in seguito.

Condensazione aldolica mista

complessa essa ’utilizzo di due aldeidi enolizzabili porta ad ottenere una compl L’utilizzo miscela di reazione; derivante dalla reazione di entrambi gli enolati enolati con le due aldeidi (4 prodotti) e dai prodotti di eliminazine di acqua, i corrispondenti derivati α,β -insaturi insaturi (4 prodotti). ,β-

Per rendere la condensazione aldolica mista un processo efficace dobbiamo utilizzare: Un’’aldeide aldeide che non sia enolizzabile • Un • Uno specifico enolato • Un metodo enzimatico Aldeidi non enolizzabili: benzaldeide

Come si forma il derivato α, α,ββ- insaturo?

Se il chetone può formare solamente un enolato, la reazione procede procede agevoltente e si ottengono elevate rese di un singolo prodotto.

Stereoselettività Stereoselettività : proprietà di una reazione che Stereoselettività: genera o distrugge uno stereoisomero in modo predominante rispetto ad uno o più altri Si valuta percentualmente, ad esempio 92% dello stereoisomero stereoisomero x, o con un rapporto (x/y). Generalmente il rapporto è normalizzato a 100, come in 96(x): 4(y). 4(y). Tuttavia un rapporto riferito a 1 (nel nostro caso 24 (x) : 1 (y)), di (y)), èè di solito più informativo. Infatti 95:5 è praticamente identico a 96:4, 96:4, mentre 19:1 sembra molto peggio di 24:1. Nel caso della formazione di due enantiomeri enantiomeri la stereoselettività si esprime in termini di eccesso enantiomerico, enantiomerico, mentre nel caso della formazione di diastereoisomeri in rapporto diastereoisomerico. diastereoisomerico. Una reazione che produce uno solo dei possibili stereoisomeri stereoisomeri è definita completamente stereoselettiva (non ”!!!). (non “stereospecifica “stereospecifica”!!!).

Stereospecificità

Relazioni di Isomeria

CH3 HO

Due strutture isomere sono isometriche?

H

HO

H COOH

SI

NO NO

Sono correlate da un’isometria del del primo ordine?

Hanno la stessa costituzione?

SI

NO

SI

NO NO

omomeri

enantiomeri enantiomeri

diastereoisomeri

isomeri costituzionali

H

OH

HO

OH

HO

H

HO

H

H

HO

OH

H

Br

H

F

H OH CH2OH

Cl

H

Cl Br F

H

CH3

CH3

CH3

CHO

COOH

COOH

COOH H

Cl

H

Br F

Una permutazione di due leganti all’atomo di carbonio della struttura struttura originale originale ha ha generato generato una una struttura struttura non non coincidente coincidente con con l’originale l’originale e da essa essa distinguibile distinguibile Non Non èè un un isomero isomero costituzionale, costituzionale, ha ha le le stesse stesse connettività connettività ma ma diversa diversa disposizione nello spazio

ENANTIOMERI O DIASTREOISOMERI

STEREOISOMERI isomeri per disposizione spaziale

UNITA’ STEREOGENICA E’ una struttura semplice per la quale una permutazione di leganti trasforma la struttura in un suo stereoisomero stereoisomero

H H

H C C

Br H

Cl

non stereogenico

stereogenico

STEREOCENTRI O CENTRI STEREOGENICI a C d b c

tetrasostituiti in maniera diversa Atomi di carbonio tetrasostituiti

Altri stereocentri: Altri elementi elementi che che possono possono essere essere stereocentri:

Si, Ge, Sn, , Pb tetrasostituiti Ge, Sn N, P, As, As, Sb, Sb, S, Se trisostituiti

a N cb

a N bc

Cl

Cl Me

H

H

Me

H

Ph

d H

Ph

Br

Br

Cl Me

Cl H

H

Me

e H

Ph Br

Ph

H Br

In presenza di n stereocentri stereocentri: :

2nn STEREOISOMERI Una molecola meso è una molecola in cui è presente un piano di simmetria che correla i carboni con quattro sostituenti diversi

Struttura meso è uno stereoisomero stereoisomero achirale achirale di un set set di di stereoisomeri che ne contiene di chirali

2n -1 n dispari

n-11 ++ 2(n 2)/2 2n2(n--2)/2 n pari

ACIDO TARTARICO

D

H H

COOH OH

HO

OH COOH

HO

COOH H

H

H COOH

HO

COOH OH

HO

H COOH

H

O

COOH H OH COOH

E

meso

dl

Due stereocentri stereocentri – tre stereoisomeri stereoisomeri

ALTRI ELEMENTI STEREOGENICI c

a b

a b

d

d

c

c

d

a b

E

Me Cl

Me

Cl

H

H

H

C2

Ph

NO2 Cl

C1

C1

H COOH

O Me

H COOH HOOC

H Br C1

Me

H

H C1

C2

Descrittori di Configurazione di Unità Stereogeniche Unità stereogeniche per per le le quali quali scambio scambio di di legante legante genera generadiastereoisomeri diastereoisomeri

X

assiale

trans , E

equatoriale

X

X

X

eso

cis,, Z

endo

DESCRITTORI DI CONFIGURAZIONE RELATIVA

treo treo e eritro

H H

CHO OH OH CH2OH

HO HO

DERITROSIO D-ERITROSIO

CHO H H CH2OH

ERITROSIO L - ERITROSIO

eritro eritro

H HO

CHO OH H CH2OH

HO H

TREOSIO L- TREOSIO

CHO H OH CH2OH

DD-TREOSIO TREOSIO

treo

DESCRITTORI DI CONFIGURAZIONE RELATIVA

efedrina H H

CH3 NHMe OH C6H5

MeHN HO

CH3 H H C6H5

H HO

CH3 NHMe H C6H5

MeHN H

CH3 H OH C6H5

Simile a DD-ERITROSIO ERITROSIO

ERITROSIO L - ERITROSIO

LL-TROSIO TROSIO

eritro eritro

DD-TROSIO TROSIO

treo

CONVENZIONE IUPAC –– nomenclatura carboidrati

H H

H H

COOMe OH OH Ph

COOMe Me OH Ph

H Me

COOMe Me OH Ph

OH COOR

Ph

eritro

OH

OH COOR

Ph

(R*,S*)(R*,S*)-eritro eritro

Me

Me OH Ph

COOR Me

eritro o treo treo? ?

METODO di MASAMUNE (1980)

OH

OH COOMe

Ph

anti

OH

Me

COOMe

Ph Me

anti

sin

O

HO Me Me H

Me Me

Ph

Me

Me

O

OH COOMe

O

2,32,3 -anti3,4-anti anti- 4,5 4,5-syn anti- 3,4 syn 2,4-syn//3,5 -anti anti syn//3,52,4

HOOC H

2

3

Me

4 5

Me H Ph

2S 2,3 2,3-syn syn- 3,4 3,4-anti anti-4,54,5-anti anti 2,42,4 -anti//3,5 -syn anti//3,5-

La condensazione aldolica può anche essere controllata utilizzando utilizzando acidi acidi di di Lewis. Per esempio se si utilizzano derivati del boro, quali dialchil boro boro triflati, triflati,ininpresenza presenza di una base debole quale la DIEA si ottiene ’enolato lenolato di boro corrispondente. l’

Il derivato di boro, acido di Lewis, si coordina con l’ l’ossigeno ossigeno carbonilico carbonilico

La La base base rimuove rimuove ilil protone protone acido acido generando generando ilil doppio doppio legame legame con con concomitante concomitante perdita perdita dello dello ione ione triflato triflato

Quindi l’ enolato di di boro boro viene viene aggiunto aggiunto ad ad un’ un’ aldeide, coordinandola. l’enolato

In questo modo il boro svolge il duplice ruolo di attivatore del carbonile carbonile (acido di Lewis) e di templante, portando i due reagenti vicini

A questo punto avviene l’ l’attacco attacco nucleofilo nucleofilo al al carbonile carbonile da da parte parte dell’’enolato C. enolato ee si si forma forma ilil nuovo nuovo legame legame CC-C. dell

Ossidazione con H22O22 in base porta ad ottenere la β -idrossi aldeide Se entrambi i composti carbonilici sono enolizzabili si riesce ad evitare la la ad evitare reazione di autocondensazione

La reazione può anche decorrere con elevate stereoselezioni

La reazione può anche decorrere con elevate stereoselezioni

L ‘enolato Z si forma preferenzialmente. La reazione con benzaldeide porta ad un solo prodotto, l’’addotto l addotto sin (si formano contemporaneamente due stereocentri).

sin

benzaldeide de ‘enolato Z si forma preferenzialmente. La reazione con benzaldei L‘enolato porta ad un solo prodotto, l’ l’addotto addotto sin (si formano conteporaneamente due stereocentri).

sin

anti

1,3-diassiale sfavorisce la formazione dell’ ’interazione 1,3 dell’ addotto anti L’interazione

Esercizi: Esercizi: Quale Quale è ilil prodotto prodotto maggioritario maggioritario atteso atteso per per ciascuna ciascuna delle delle seguenti seguenti reazioni: reazioni:

L’ L’addizione di un estere enolato ad un’ aldeide oo chetone un’aldeide chetone è una variante della della condensazione condensazione aldolica aldolica assistita assistita da da un un acido acido di di Lewis Lewis

Si addizione nucleofila al carbonile e la Si ha ha produzione produzione dell’ dell’ enolato, ll’’addizione protonazione protonazione per per fornire fornire l’l’alcol

Esercizio. Un carbanione derivato da un’ un’immina immina o da un’ un’ammide ammide terziaria può anche reagire con un composto carbonilico. Quale èè il prodotto maggioritario atteso dalle seguenti reazioni?

Un enzima, la fruttosiofruttosio -1,61,6-difosfato difosfato aldolasi aldolasi ,, FDPFDP-aldolasi, può essere utilizzata come catalizzatore in sintesi organica. In particolare essa utilizza l’ l’idrossiacetone idrossiacetone fosfato come reagente nucleofilo, insieme ad altri reagenti elettrofili.

La reazione fornisce in maniera stereospecifica due stereocentri, con stereocentri, con completo controllo della stereochimica del processo.

Il Il meccanismo meccanismo della della reazione reazione prevede prevede la la coordinazione coordinazione del del diidrossi diidrossi fosfato fosfato all’ all’enzima attraverso un legame imminico, il quale attraverso una una reazione reazione acido acido base base viene viene convertito convertito in in enammina enammina

l elettrofilo generando due nuove funzioni alcoliche L ’ enolo reagisce con l’’elettrofilo a geometria controllata.

Dopo aver reagito con il composto carbonilico il diidrossi acetone acetone fosfato viene idrolizzato rilasciando il prodotto della condensazione condensa zione aldolica....