Covid 19 e hipertension arterial - revista colombiana de nefrologia PDF

Preview

Summary

Covid-19...

Description

Versión en línea 2500-5006

Revista Colombiana de Nefrología

Publicación anticipada en línea

El Comité Editorial aprobó para publicación este manuscrito, de acuerdo con los conceptos de los pares evaluadores.

Se publica anticipadamente en versión pdf en forma provisional con base en la última versión electrónica del manuscrito pero sin que aún haya sido diagramado ni se le haya hecho la corrección de estilo.

Citación provisional: Villanueva Bendek I, Ramírez Marmolejo R, Montejo JD, Rodelo Ceballos J, Puello González L, Vélez-Verbel M, Gómez Franco L. COVID19 e hipertensión arterial: ¿existe evidencia para suspender antagonista sistema renina angiotensina?. Rev. Colomb. Nefrol. 2020;7(Supl 2). Recibido: 31.03.20 Aceptado: 22.04.20 Publicado en línea: 24.04.20

COVID-19 e hipertension arterial: ¿existe evidencia para suspender antagonista sistema renina angiotensina? COVID-19 and arterial hypertension: is there evidence to suspend reninangiotensin-aldosterone system blockade?

Ignacio Villanueva Bendek1, Roberto Ramírez Marmolejo2, Juan Diego Montejo3, Joaquín Rodelo Ceballos4, Luis Puello González5, María Vélez-Verbel6, Laura Gómez Franco7 1. Ignacio Villanueva Bendek, Coordinador Unidad Renal Davita Autopista, Bogotá Colombia. [email protected] 2. Roberto Ramírez Marmolejo, Coordinador unidad renal Davita Cali sur, Bogotá Colombia. Roberto. [email protected] 3. Juan Montejo Hernández, Nefrólogo docente Universidad Pontificia Bolivariana, [email protected] 4. Joaquín Rodelo Ceballos, Profesor nefrología Universidad Antioquia –Hospital San Vicente Paul. [email protected] 5. Luis Puello González. Nefrólogo y Magister en hipertensión Arterial. [email protected] 6. María de Los Ángeles Vélez Verbel, Facultad Medicina. Universidad libre Seccional Barranquilla, [email protected]

7. Laura Gómez Franco, Facultad Medicina Universidad Santiago Cali. [email protected]

Autor: Ignacio Villanueva Bendek, [email protected]

RESUMEN El coronavirus CoVid 19, causante del síndrome respiratorio agudo severo asociado al virus CoVid 19 (SARS), presenta una alta mortalidad en pacientes con enfermedades cardiovasculares, diabetes e hipertensión. Estos trastornos comparten la fisiopatología subyacente relacionada con el sistema reninaangiotensina (RAS). El SARS-CoV-2 utiliza la proteína de membrana Angiotensina I que convierte enzima 2 (ACE2) como receptor de entrada celular. El sistema renina-angiotensina (RAS), regulado por ACE y ACE2, puede verse alterado en COVID-19 pacientes. Sin embargo, es controvertido si el uso de fármacos antihipertensivos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I (IECA) y bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARA II) podrían potencializar el daño ocasionado por el virus o contrarrestar su efecto sobre todo a nivel pulmonar. El desafío se ve agravado por la información exagerada que viene saliendo en las diferentes revistas científicas, que podría llevar a acciones inapropiadas, por lo que es importante diferenciar rápidamente la verdadera epidemia de hipótesis falsas, que podría llevar a conductas medicas potencialmente dañinas.

PALABRAS CLAVES:

Covid 19 - Coronavirus - Acute Respiratory Syndrome –

CoV-2 – Arterial Hypertension - Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, Renin angiontensin system

ABSTRACT The CoVid 19 coronavirus, causing the severe acute respiratory syndrome associated with the CoVid 19 virus (SARS), presents a high mortality in patients with cardiovascular diseases, diabetes and hypertension. These disorders share the underlying pathophysiology related to the renin-angiotensin system (RAS). SARSCoV-2 uses the membrane protein Angiotensin I that converts enzyme 2 (ACE2) as a cell entry receptor. the renin-angiotensin system (RAS), regulated by ACE and ACE2, was altered in COVID-19 patients. However, it is controversial whether the use of antihypertensive drugs, angiotensin-converting enzyme inhibitor I (ACEI) and angiotensin II receptor blockers (BRA II) could potentiate the damage caused by the virus or counteract its effect, especially at the pulmonary level. The challenge is exacerbated by the exaggerated information that is coming out in different scientific journals, which could lead to inappropriate actions, so it is important to quickly differentiate the true epidemic from false hypotheses, which could lead to potentially harmful medical behaviors.

KEYWORDS: Covid 19, Coronavirus, SARS-CoV-2- Acute Respiratory Syndrome – CoV-2, SARS-CoV-2, Angiotensin-Converting Enzyme 2, Renin-Angiotensin System

INTRODUCCION El mundo está atravesando una de las peores pandemias de las que la humanidad actual tenga conocimiento, a la fecha 31 de marzo de 2020 se tienen un total de 858.699 pacientes con diagnóstico de enfermedad por COVID 19 (entidad ocasionada por el virus SARS CoV 2), de estos han fallecido 42.151 pacientes; en Colombia a esta misma fecha se tienen 906 pacientes con diagnóstico de COVID 19 y de los cuales han fallecido 16 pacientes; a raíz de esta pandemia se vienen publicando gran cantidad de documentos recopilando aspectos frente a la patogenia, diagnóstico, medidas de prevención y tratamiento de esta enfermedad, sin embargo, hay varios aspectos que han llamado la atención al grupo de clínicos en el mundo y donde todavía no hay respuestas certeras frente a estas situaciones, algunas de estas preguntas son:

1. ¿Cuál es el riesgo de la población con hipertensión arterial (HTA) para contraer COVID 19? 2. ¿La HTA es un factor de riesgo para severidad y mortalidad por COVID 19? 3. ¿Hay alguna relación entre el uso de bloqueadores del sistema renina angiotensina aldosterona y adquirir la enfermedad o incluso incrementar su severidad? 4. ¿La

enfermedad

COVID

19

incrementa

las

complicaciones

cardiovasculares? Estos interrogantes fueron la motivación para que el comité de hipertensión arterial de la ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE NEFROLOGÍA desarrollara esta revisión de tema basada en los diferentes artículos e investigaciones que se han escrito al respecto. El Coronavirus es una familia de virus RNA con capacidad de mutación y recombinación rápida, pertenecen a la subfamilia Coronavirinae y dentro de los coronavirus se identifican 4 grupos, uno de ellos son los coronavirus humanos (HCoV), los primeros se identificaron en los años 60. A la fecha se han identificado 7 diferentes cepas de CoV que infectan los humanos, los más conocidos hasta el momento son el SARS-CoV (síndrome respiratorio agudo severo coronavirus), el MERS – CoV (síndrome respiratorio del medio este coronavirus) y el último identificado el SARS – CoV 2 que ha causado infecciones respiratorias letales en humanos (1). Del SARS-Cov se sabe que se une a la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ACE2), esta es una molécula de superficie que se expresa en células endoteliales

de arterias y venas, en el músculo liso arterial y también en el epitelio de tracto respiratorio e intestino delgado, así el virus aprovecha esta enzima para entrar a las células a infectar, el SARS – CoV afectó a 8096 personas en 29 países, murieron 774 pacientes, en esta epidemia se encontraron como factores independientes de mortalidad la edad mayor a 60 años, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular establecida, cáncer y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (1). El nuevo coronavirus SARS CoV2 es similar en su estructura molecular al SARS CoV, también utiliza la molécula ACE 2 para ingresar a las células huésped, esta infección afecta generalmente adultos y hay pocos casos reportados en población menor a 15 años. Las tasas de mortalidad han sido muy diferentes entre países, en China ha sido alrededor del 3.8%, en Italia del 8% y en Corea del Sur de 0.6%; las edades promedio varían entre países, de acuerdo a algunos reportes hay mayor prevalencia en hombres y los síntomas más frecuentes son fiebre, tos y disnea (1). La pandemia actual causada por el Covid-19 con su manifestación más dramática el síndrome respiratorio agudo (2), está presentando al mundo un futuro incierto. No se puede afirmar con certeza si la trayectoria de la enfermedad epidemiológicamente hablando seguirá el curso de muchos países como China, Italia o España (3–5).

Las tasas de infección y los patrones de manifestaciones de gravedad de la enfermedad evidencian hasta la fecha, que los sistema de salud de los diferentes países más afectados, están enfrentando

desafíos extremos, incluida falta de

camas, sobre todo en cuidados intensivos y elementos necesarios para su manejo

como lo son ventiladores mecánicos, EPP (equipo de protección personal), personal de enfermería, médico y medicamentos (6). Han transcurrido cuatro meses, desde la aparición del primer caso por COVID-19 en Wuhan, China (7) y algunos estudios e informes de casos, ya han sido publicados en las principales revistas científicas y médicas internacionales, de China y de otros países (8–10). Muchos de estos informes han comenzado a responder interrogantes clínicos, incluyendo evolución y resultados, así como posibles factores de riesgo, hallazgos clínicos, de laboratorio e imagen, sin embargo, todavía falta una revisión sistemática para consolidar lo aprendido de cada estudio o casos reportados. Una vez termine esta pandemia se necesitarán revisiones sistemáticas y los metaanálisis que incluyan ensayos clínicos aleatorizados y cuyo objetivo fundamental sea proporcionar una estimación más precisa del efecto de un tratamiento. Sin embargo, de momento se dispone únicamente de los datos reportados por estudios observacionales o descriptivos (10). Varios reportes se han hecho desde China, algunos con menos de 1.000 pacientes hasta reportes con más de 40.000 pacientes, entre ellos las comorbilidades más frecuentes fueron la hipertensión arterial (HTA) entre un 14.9 y 30%, diabetes entre un 7.4 y 10% y enfermedad cardiovascular establecida entre un 4 y 15%. El reporte más grande se hizo con 44.672 pacientes, y arrojo una mortalidad total de 2.3%, sin embargo, la tasa de mortalidad para los pacientes con comorbilidades fue mayor, para el grupo de HTA fue del 6% y de diabetes del 7.3% (2,9,11,12). Uno de los hallazgos fundamentales de esta infección, sobre todo en los paciente críticos,

según diferentes estudios (A3), son la existencia de mayor riesgo de mortalidad en

pacientes

mayores de 65 años, o con

múltiples comorbilidades como

hipertensión arterial, diabetes, cardiopatías o enfermedades pulmonares y se ha propuesto como probable factor de riesgo para mortalidad el uso de drogas como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (13). Por otra parte, cohortes más pequeñas realizadas en China han mostrado cifras de mortalidad asociadas a comorbilidades mucho más alarmantes mostrando para HTA 48%, diabetes 31% y enfermedad coronaria 24% (14), en la mayoría de reportes los mayores factores de riesgo asociados a mortalidad son la edad mayor a 60 años, el sexo masculino y la presencia de comorbilidades (15). Por su parte, comorbilidades como la HTA y la DM son 2 a 4 veces más frecuentes en los pacientes con COVID-19 que ingresan a UCI y tienen los peores desenlaces (16,17). Otro aspecto interesante de las infecciones previas por SARS-Cov y por el nuevo coronavirus SARS–Cov 2 es que este tipo de infecciones virales pueden desencadenar síndromes coronarios agudos, arritmias y falla cardiaca (1). En la población con COVID-19 se observa un incremento de lesiones miocárdicas por lo que se ha propuesto que el virus puede afectar directamente el miocardio y causar miocarditis, en un reporte de 187 pacientes el 28% tuvo criterios de lesión miocárdica, dentro de los factores de riego para lesión miocárdica grave estuvo la HTA, enfermedad coronaria y la enfermedad renal crónica (ERC), en este estudio el uso de bloqueadores del sistema renina angiotensina aldosterona (RAAs) no se asoció a incremento en la mortalidad (18).

Por su parte, Wu y cols. (19) encontraron que la hipertensión tiene un riesgo de 1.70 para la muerte y 1.82 para el síndrome de dificultad respiratoria aguda en 201 pacientes con COVID-19. Zhou y cols. (14) encontraron que la hipertensión tiene una razón de riesgo de 3.05 para la mortalidad hospitalaria en 191 pacientes con COVID-19. Sin embargo, ninguno de estos estudios, ajustó las variables de confusión y, por lo tanto, no está claro si esta asociación, está relacionada con la patogénesis de la hipertensión u otra comorbilidad o tratamiento.

Sin embargo, hay una creciente preocupación debido a una hipótesis planteada en china la cual propone que el uso de los bloqueadores del RAAs en pacientes con HTA, DM o enfermedades cardiovasculares pudiese representar un factor de riesgo para la expresión severa de la enfermedad por COVID – 19 (20), esta publicación ha creado una gran incertidumbre no sólo entre médicos alrededor del mundo sino también a pacientes consumidores de estos medicamentos que tienen libre acceso a medios de información (20). El vínculo con los IECA y los ARA se debe a la asociación conocida entre la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y el SARS-CoV-2 y el SARS CoV. Se ha demostrado que ACE2 (21) es un correceptor necesario para la entrada viral de SARS-CoV-2 y SARS Cov, teniendo un papel en la patogénesis de COVID-19. El receptor ACE2 tiene una amplia

distribución en los diferentes tejidos con una

fuerte expresión en el sistema gastrointestinal, corazón y riñón y sobre todos en las células alveolares del pulmón (22), siendo este el principal órgano comprometido.

El SARS CoV2 utiliza la molécula ACE 2 para ingresar a las células huésped, esta enzima cataliza la conversión de angiotensina II a angiotensina 1-7 que actúa como un vasodilatador lo cual ejerce un papel protector en el sistema cardiovascular, en modelos animales el uso de bloqueadores del RAAs genera una sobreexpresión de ACE2, en humanos se ha observado un incremento en los niveles urinarios de ACE2, estos hallazgos han hecho pensar a algunos investigadores que esta sobreexpresión de ACE2 pudiese incrementar la carga viral de SARS CoV2 y representar un desenlace adverso, a pesar de estos hallazgos no hay datos contundentes que confirmen la asociación del uso de bloqueadores del RAAs con mortalidad asociada a COVID – 19, incluso hay estudios en ratones infectados con SARS CoV donde se documenta un descenso de los receptores ACE2 y mayor lesión pulmonar, lo cual podría ser atenuado con el uso de bloqueadores del RAAs (16). Tanto niños y jóvenes tienen una alta densidad de receptores ACE2 en el tejido pulmonar a diferencia de la población mayor, es probable que un alta densidad de ACE2 en esta población y en pacientes utilizando bloqueadores del RAAs sea un mecanismo de defensa contra la infección por SARS-CoV2, esto en parte podría explicar la menor severidad del COVID – 19 en la población joven (23). El ACE2 regula negativamente el sistema RAAs inactivando el angiotensinógeno II y pudiese jugar un papel protector en el desarrollo de las complicaciones pulmonares severas, no se sabe aún si modulando este receptor pudiese cambiar el curso de la enfermedad, y tampoco se ha dejado claro si el uso de bloqueadores del RAAs pudiese beneficiar a los pacientes con COVID 19, está pendiente el

resultado de dos trabajos de investigación en curso utilizando losartán con ACE2 recombinante humano y cuyo reclutamiento terminará en el mes de abril 2020 (NCT04312009, NCT04311177 NCT04287686) (1,16,24).

Figura 1. Interacción entre el Sars-CoV-2 y el sistema renina-angiotensinaaldosterona. Se muestra la entrada inicial del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) en las células, principalmente de tipo II neumocitos, después de unirse a su receptor funcional, enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Después de endocitosis del complejo viral, la superficie ACE2 está aún más regulada negativamente, lo que resulta en una acumulación de angiotensina II sin oposición. La activación local del sistema renina-angiotensinaaldosterona puede mediar las respuestas de lesión pulmonar a las agresiones virales. ACE denota enzima convertidora de angiotensina y bloqueador del receptor

de angiotensina ARB. Tomado de: Muthiah Vaduganathan , Orly Vardeny ,Thomas Michel, John J.V. McMurray, Marc A. Pfeffer, Scott D. Solomon. Renin–Angiotensin– Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. New England Journal of Med. March 30, 2020. DOI: 10.1056/NEJMsr2005760.

Las investigaciones en modelos experimentales en animales demostraron un aumento en el número de receptores ACE2 en la circulación cardiopulmonar después de infusiones intravenosas de inhibidores de la ECA. Una hipótesis es que los IECA pueden inhibir directamente el IECA2; sin embargo, el ACE2 funciona como una carboxipeptidasa y no es inhibido por los IECA prescritos clínicamente (25). Además, existe la preocupación de que el uso de IECA y ARA II aumentará la expresión de ACE2 y aumentará la susceptibilidad del paciente a la entrada y propagación de la célula del virus. Ha habido considerable evidencia en modelos animales, así como también en humanos, que muestran una mayor expresión de ACE2 en pulmones, corazón, cerebro e incluso en la orina después del tratamiento con ARA II (26), sin embargo, hay evidencia limitada que muestra cambios en los niveles séricos o pulmonares de ACE2. Sin embargo, la importancia de la expresión de ACE2 en la patogénesis y mortalidad por virus COVID-19 se desconoce hasta la fecha. Sin embargo, se conoce que la ACE2 actúa principalmente para contrarrestar el efecto de ACE, la cual genera angiotensina II a partir de angiotensina I, y por su parte ACE2 genera angiotensina (1-7) a partir de angiotensina II que, después de unirse ampliamente al receptor cambia el equilibrio de la vasoconstricción con

angiotensina II a la vasodilatación con activación de su receptor en el lecho vascular afectado (Figura 1 y 2) (27). El papel de este efecto vasodilatador en la patogénesis de COVID-19 no está claro, pero algunos datos en animales sugieren un vínculo. Se ha encontrado que ACE2 y angiotensina (1-7) son protectoras en varios modelos diferentes de lesiones pulmonares (24).

Figura 2. La vía del sistema renina-angiotensina (RAS). Diagrama esquemático del RAS clásico (izquierda), que muestra la vía principal para la generación de angiotensina II (Ang II) a partir de Ang I a través de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). En la visión clásica, Ang II media todos los efectos conocidos a través del receptor AT1. A la derecha está la vista actualizada del RAS, que muestra el papel de ACE2 en degradar Ang I a Ang 1-9, y Ang II al vasodilatador Ang 1-7. En esta versión del RAS, Ang II también media los efectos a través del receptor AT2 acoplado a la proteína G, mientras que Ang 1-7 actúa a través del receptor Mas. Tomado y adaptado de: Louise M.Burrell1Colin ,.Johnston et al .

ACE2, a new regulator of the renin–angiotensin system. Trends in Endocrinology & Metabolism Volume 15, Issue 4, May 2004, Pages 166-169 En modelos de lesión pulmonar en ratones (24), la regulación negativa de ACE2 por SARS-CoV, el virus del SARS responsable del brote de SARS en 2003, empeoró la lesión pulmonar que mejoró con el tratamiento con ARA, a partir de esto se sugirió que el SARS-CoV exacerba la lesión pulmonar al disminuir la ACE2 que se revierte con el tratamiento con ARAs. Aunque estos datos preclínicos sugieren que aumentar la expresión de ACE2 puede atenuar la lesión pulmonar inducida por SARS-CoV-2, no hay evidencia clínica directa que haya demostrado que ACE2 sea un tratamiento eficaz para la lesión pulmonar inducida por el virus. Es de destacar que un ensayo preliminar de infusión de ACE2 en 10 pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda fue realizad...