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Revista Cubana Hemoterapia

de

Hematología,

Inmunología

y

versión impresa ISSN 0864-0289versión On-line ISSN 1561-2996

Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter v.20 n.1 Ciudad de la Habana ene.-abr. 2004

Instituto de Hematología e Inmunología

Defectos en la fagocitosis. Aspectos clínicos, moleculares y terapéuticos Lic. Yanelkys Cos Padrón, Lic. Isabel Torres Leyva, Dra. Vianed Marsán Suárez y Dra. Consuelo Macías Abraham

Resumen Se realiza una revisión sobre los defectos presentes en la función de los fagocitos que provocan trastornos inmunitarios. Se exponen las características clínicas, moleculares e inmunológicas que caracterizan a cada desorden fagocítico, así como los métodos de laboratorio utilizados para el diagnóstico de estos. Se hace referencia a los tratamientos terapéuticos efectivos que eliminan o atenúan las manifestaciones clínicas de cada defecto de la fagocitosis estudiado.

Palabras clave: defectos de la fagocitosis, sistema inmune, fagocitosis. La integridad del sistema inmune es fundamental para la defensa contra organismos infecciosos y por lo tanto, para la supervivencia de todos los individuos. Los defectos de uno o más componentes del sistema inmunitario pueden provocar enfermedades graves que se denominan inmunodeficiencias, las cuales son muy heterogéneas tanto clínica como anatomopatológicamente. Las respuestas inmunitarias deficientes son el resultado de alteraciones de la inmunidad específica o de la inmunidad innata. Esta última está mediada principalmente por los fagocitos y el complemento que constituyen la primera línea de defensa frente a organismos infecciosos, aunque también participan activamente en las fases efectoras de la inmunidad específica. En la actualidad los conocimientos relacionados con la morfología y la función de los fagocitos han aumentado enormemente en relación con las décadas pasadas. Esto proporciona la comprensión de algunas raras inmunodeficiencias hereditarias por separado, que afectan a cada estado funcional de los fagocitos polimorfonucleares, así como al funcionamiento del sistema inmunológico como un todo.1 Además de la neutropenia congénita, la cual tiene causas severas, existen defectos hereditarios que afectan la función de los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos. La función de los fagocitos depende del movimiento de estos en respuesta a estímulos quimiotácticos, de la adhesión, endocitosis, destrucción y eliminación de partículas ingeridas. La movilidad depende de la integridad del citoesqueleto y del sistema contráctil. Por otro lado, el proceso de endocitosis depende de la expresión de determinados receptores de membrana, así como de la fluidez de esta.2,3 Muchos de los defectos presentes en los fagocitos llevan casi invariablemente a infecciones

agudas severas recurrentes, que en algunos casos pueden llegar a ser mortales para el individuo. Clasificación de los síndromes fagocíticos de acuerdo al defecto funcional que los caracteriza 1. Neutropenias 1.1 Neutropenia 1.2 Neutropenia cíclica. 2. Defectos 2.1 Déficit de adhesión 2.2 Síndrome 2.3 Síndrome de 2.4 Síndrome 2.5 Deficiencia gránulo específica. 3. Defectos en 3.1 Enfermedad 3.2 Deficiencia de glucosa 3.3 Deficiencia de mieloperoxidasa.

en

congénitas: severa.

la movilidad: leucocitaria tipo 1 y 2. de Chediak-Higashi. hiperinmunoglobulina E. de Shwachman-Diamond.

la 6

congénita

destrucción granulomatosa fosfato deshidrogenada

microbial: crónica. neutrofílica.

1. Neutropenias congénitas 1.1 Neutropenia congénita severa: La neutropenia congénita severa (NCS) fue descrita originalmente como un desorden autosómico recesivo, sin embargo, estudios actuales han definido esta enfermedad como un trastorno autosómico dominante, donde el contenido absoluto de neutrófilos es menor que el 0,5x109/L y puede durar meses o años.4 Está caracterizada por la disminución selectiva del nivel de neutrófilos circulantes en sangre periférica, por infecciones severas recurrentes, evolución a leucemia mieloide aguda y por la detención de la maduración de células progenitoras mieloides en el estado promielocito-mielocito del proceso de diferenciación en la médula ósea (MO). Estudios celulares y moleculares revelan un deterioro de las características proliferativas y una aceleración de la apoptosis de células progenitoras de la MO. La NCS puede ser causada por defectos congénitos de la MO o por desórdenes intrínsecos y adquiridos. Este trastorno se debe a mutaciones heterogéneas en el gen ELA2 que codifica para la elastasa neutrofílica. Esta proteína es una proteasa sérica localizada en los gránulos de los neutrófilos y monocitos. Las mutaciones observadas en este síndrome se localizan primeramente alrededor de los sitios de glicosilación de la proteína y consisten en sustituciones de aminoácidos, deleciones dentro de la estructura del gen, así como donaciones e inserciones de nuevos residuos de aminoácidos. Estas mutaciones tienen efectos variables en la actividad proteolítica, lo que elimina la posibilidad de que el desarrollo de enfermedades sea producto de haploinsuficiencias.5,6 Algunos pacientes con NCS desarrollan leucemia mieloide aguda (LMA), la cual se debe a mutaciones en el receptor para el factor estimulador de colonia granulocítica (G-CSF), donde se trunca la región citoplasmática C-terminal que es crucial para el proceso de maduración y se traduce en una respuesta de desarrollo hiperproliferativo. La forma mutante confiere resistencia a la apoptosis y prolonga la supervivencia celular a través de un mecanismo relacionado con el Akt. La expresión del receptor G-CSF mutante induce la activación de Akt y prolonga la fosforilación de la proteína pro-apoptótica Bad, lo que provoca un aumento de la supervivencia celular. La supervivencia celular prolongada concede el tiempo suficiente para la

adquisición de eventos oncogénicos adicionales, que pueden representar un mecanismo importante mediante el cual las mutaciones del receptor contribuyen a la leucemogénesis.7 Esta enfermedad es tratada con el factor estimulador de colonia granulocítico utilizando una dosis farmacológica de 0,8-70 mg/Kg/día, que se administra diariamente o en días alternos. Esto provoca, en la mayoría de los pacientes, un incremento del contenido absoluto de neutrófilos por encima de 3,70x109/L y la disminución de infecciones principalmente otitis, estomatitis y neumonía.2 1.2 Neutropenia cíclica: La neutropenia cíclica (NC) es un desorden hematológico raro que ocurre esporádicamente. Es un trastorno autosómico dominante caracterizado por estados febriles recurrentes, úlceras, estomatitis, faringitis, linfoadenopatías y múltiples infecciones en el tracto respiratorio. Las fluctuaciones en las células sanguíneas se deben a oscilaciones en la producción de células por la MO. Estas oscilaciones tienen una periodicidad de 21 días y van desde niveles normales hasta niveles extremadamente bajos, que pueden llegar a 0. Al nivel molecular, este trastorno se caracteriza por una mutación en el gen ELA2 que codifica para la elastasa neutrofílica, el cual está localizado en la posición 13.3 del brazo corto del cromosoma 19. El análisis de mutaciones en el ADN genómico revela una transición simple del par de bases G-A en el intrón 4 del ELA2. La elastasa neutrofílica mutante funciona aberrantemente dentro de las células para acelerar la apoptosis de los precursores neutrofílicos, y se obtiene como resultado una producción efectiva oscilatoria.8,9 La NC es tratada de forma efectiva con el factor estimulador de colonia granulocítica (G-CSF), y usualmente utiliza una dosis de 1-5mg/Kg/día (dosis media 2,5mg/Kg/día) por vía intravenosa o subcutánea. A largo plazo, la administración diaria o en días alternos de este factor reduce los eventos de fiebre, las úlceras y otros procesos inflamatorios asociados con la enfermedad. Ninguno de estos pacientes desarrollan LMA.2,8 Para el diagnóstico de la NCS y la NC se utilizan el hemograma con diferencial y el medulograma, en algunos casos. 2. Defectos en la movilidad 2.1 Déficit de adhesión leucocitaria: El déficit de adhesión leucocitaria (LAD) es un defecto de la inmunidad del hospedero contra el ataque de bacterias, hongos y otros microorganismos como resultado de una deficiente movilidad, adhesión, invasión y endocitosis de los leucocitos en los sitios de infección.10,11 El déficit de adhesión leucocitaria tipo1 (LAD-1) es una inmunodeficiencia primaria autosómica recesiva cuya expresión fenotípica es variable. La base molecular de esta enfermedad radica en la expresión deficiente o ausente de las integrinas b2 o de la familia de glicoproteínas CD11/CD18. Estas proteínas participan en la adhesión de los leucocitos a otras células y en la fagocitosis de partículas recubiertas de complemento. LAD-1 es causado por mutaciones en el gen localizado en el cromosoma 21, que codifica para la subunidad b de las integrinas b2 y puede dar como resultado la disminución de la transcripción o la obtención de un transcripto aberrante. Estas mutaciones impiden la formación del heterodímero CD11/CD18 y su expresión en la superficie. 10-14 Los pacientes con LAD-1 usualmente padecen de infecciones agudas recurrentes bacterianas y fúngicas de piel y mucosas, peridiontitis y fístulas perianales o intestinales. En los casos severos aparecen otras manifestaciones como: onfalitis, retardo de la caída del cordón

umbilical, sepsis generalizada y leucocitosis masiva (por encima de 100 000 mm3). 2,13,15 El déficit de adhesión leucocitaria tipo 2 (LAD-2) es otro trastorno autosómico recesivo descrito en un número muy pequeño de casos que clínicamente se parece mucho a LAD-1, a pesar de que no se debe a defectos de las integrinas, ya que la expresión y función de estas permanecen intactas. Este déficit se debe a una ausencia del Sialil 1 Lewis X, el ligando del carbohidrato en los neutrófilos, que se necesita para la unión a las selectinas E y P en el endotelio activado por citocinas. LAD-2 presenta como base molecular un defecto en la actividad de la fucosiltransferasa o en la actividad de enzimas involucradas en la síntesis de GDP- fucosa, el cual radica en un transportador específico de GDP- fucosa dentro del aparato de Golgi, y por lo tanto, no ocurren procesos de fucosilación. Clínicamente estos pacientes presentan retardo mental y detención del crecimiento, así como la presencia del grupo sanguíneo Bombay (hh).13,14,16-21 A través de la técnica de la ventana cutánea se observa una disminución marcada de la marginación en ambos síndromes. La microscopia intravital muestra que el defecto básico de LAD-2 radica en el rodamiento, mientras que en LAD-1 aparecen defectos en la adhesión y la transmigración. La forma severa de LAD provoca la muerte en muchos casos. El transplante alogénico de MO es la única vía de curación y finalmente estos pacientes son candidatos a la terapia génica específica. En algunos estudios, el tratamiento con L- fucosa produjo una respuesta molecular y clínica favorable.11,16,22 2.2 Síndrome de Chediak-Higashi: El síndrome de Chediak-Higashi (CHS) es un trastorno raro autosómico recesivo que afecta múltiples sistemas del organismo. 23,24 Es una inmunodeficiencia primaria que es letal durante las primeras décadas de vida del paciente. Este trastorno se debe a una anomalía celular generalizada que provoca un aumento de la fusión de gránulos citoplasmáticos y la presencia de grandes lisosomas en los granulocitos y otros tipos celulares. Estos gránulos son mieloperoxidasa positiva y además contienen enzimas lisosomales. En las células de pacientes con CHS aparece un defecto en el transporte vesicular hacia y desde los lisosomas y endosomas, así como alteraciones en la distribución de las proteínas entre estos compartimentos subcelulares. Los lisosomas gigantes hallados en los neutrófilos se forman durante la maduración de estas células a partir de precursores mieloides. Algunos de estos precursores mueren prematuramente dando lugar a una leucopenia moderada. Los neutrófilos que sobreviven pueden contener enzimas lisosomales en bajas concentraciones, que funcionan normalmente en la destrucción de los microorganismos. Estas células también presentan defectos en la quimiotaxis y en la fagocitosis que contribuye aún más a la actividad microbicida defectuosa, además de un mal funcionamiento de las células NK. 25 El síndrome es causado por mutaciones en el gen CHS localizado en el cromosoma 1 que codifica para una proteína que regula el tráfico intracelular de proteínas. Las manifestaciones clínicas que aparecen en los pacientes que padecen esta enfermedad son: infecciones recurrentes por bacterias piógenas, albinismo oculocutáneo, tendencia a sangramientos prolongados, neuropatías periféricas e infiltración de varios órganos por linfocitos no neoplásicos.23-27 A través del frotis sanguíneo se observan los gránulos gigantes en los glóbulos blancos, los cuales son positivos con tinción de peroxidasa. En el hemograma completo se pueden observar niveles bajos de plaquetas y de glóbulos blancos. Las pruebas inmunológicas como la de la ventana cutánea, la exploración de la quimiotaxis del neutrófilo a través de la cámara de Boyden y el método en soporte

de agarosa, se utilizan para el diagnóstico de esta enfermedad.25 El trasplante de MO ha sido el tratamiento correctivo de este trastorno, el cual alivia los defectos inmunes y la fase acelerada de la enfermedad, pero no inhibe el desarrollo de desórdenes neurológicos.23,24 2.3 Síndrome de hiperinmunoglogulina E: El síndrome de hiperinmunoglobulina E es también conocido como el síndrome de Job por el personaje bíblico llamado Job, y no es hasta 1974 que esta enfermedad fue incluida dentro del grupo de las inmunodeficiencias. 28 El síndrome de Job es un desorden raro del sistema inmune presente en pacientes pelirrojos, principalmente que pueden mostrar manifestaciones en cabeza y cuello. Es una inmunodeficiencia primaria de herencia autosómica dominante que presenta como síntomas típicos fiebre, erupciones recurrentes, linfadenitis e infecciones bacterianas en piel y varios órganos parenquimatosos. El diagnóstico es establecido por una elevada concentración de IgE, en suero con la ausencia de cualquier signo de alergia o enfermedad parasitaria, unido a una dificultad en la movilidad del neutrófilo, es decir, en la quimiotaxis. Los pacientes que presentan esta enfermedad presentan insuficiencia severa en la secreción de interferón gamma (INFg) y reducción en la expresión del factor de crecimiento b. Frecuentemente, se infectan los senos paranasales y las vías respiratorias (incluyendo los pulmones). Otros sitios que se infectan son los huesos y las vísceras, lo que da lugar a abscesos viscerales. La bacteria que está más comúnmente involucrada es el Estafilococo dorado al igual que otros organismos comunes como Streptococus pneumoniae, Haemophylus influenzae, Candida albicans y Herpes virus.28-30 Para confirmar el diagnóstico de la enfermedad se utilizan la cuantificación de IgE, el hemograma con diferencial donde se observa una marcada eosinofilia, así como la exploración de la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos defectuosos a través de la técnica en soporte de agarosa y la cámara de Boyden. No existe cura conocida para esta enfermedad, por lo que el objetivo del tratamiento es el control de las infecciones. Altas dosis de gammaglobulina intravenosa son efectivas para la dermatitis atópica, el eczema severo, además de disminuir la elevada producción de IgE.28,31 Se ha demostrado que la terapia con interferón a2b es un tratamiento alternativo para disminuir la inflamación dérmica, así como para reducir la concentración de IgE en suero.32 El trasplante de MO no es recomendable para el tratamiento de este síndrome. 33 2.4 Síndrome de Shwachman-Diamond: El síndrome de Shwachman-Diamond, descrito desde hace 40 años, es una inmunodeficiencia primaria autosómica recesiva multisistémica que posee fenotipos clínicos extremadamente heterogéneos; muestra un amplio rango de anormalidades y síntomas. Este trastorno se manifiesta usualmente en niños y se caracteriza principalmente por insuficiencia pancreática exocrina asociada con complicaciones hematológicas, trastornos inmunológicos y esqueléticos (retardo en el crecimiento). Otras manifestaciones clínicas que se presentan en esta enfermedad incluyen la desosificación metafiseal, la displasia epifiseal, enfermedades hepáticas, problemas en los conductos renales, diabetes mellitus insulino dependiente, retardo psicomotor e infecciones virales y bacterianas. Dentro de las complicaciones hematológicas presentes se pueden mencionar la neutropenia, la anemia, elevados niveles de hemoglobina fetal (HbF), trombocitopenia y otros síndromes asociados con problemas constitucionales de la MO. El principal problema hematológico de esta enfermedad consiste en el desarrollo de LMA. 34,35 El trastorno inmunológico fagocítico asociado con esta enfermedad se caracteriza por la disminución significativa de la movilidad y la quimiotaxis de neutrófilos, que resulta el principal

componente inmunológico que caracteriza al síndrome de Shwachman-Diamond, y puede contribuir a aumentar la vulnerabilidad de estos pacientes a padecer diferentes infecciones frecuentes.36 En estudios realizados se asoció este síndrome con mutaciones en un gen no caracterizado llamado SBDS, el cual tiene un transcripto de 1.6Kba que codifica para una proteína de 250 aminoácidos, que es miembro de una familia de proteínas altamente conservadas cuya función es desconocida. La presencia de un gran número de mutaciones diferentes es lo que ha sugerido la heterogeneidad de la enfermedad, asociado con haplotipos en una región determinada del gen.37 Para el diagnóstico de esta enfermedad se utiliza el hemograma con diferencial y el método en soporte de agarosa. La disminución de la función quimiotáctica del neutrófilo está vinculado con un defecto celular del citoesqueleto (y quizás con la secreción celular y función de los condrocitos). El litio es capaz de inducir la leucocitosis y la regulación de la función leucocitaria por modulación del sistema microtubular. La dosis terapéutica de litio permite normalizar la función quimiotáctica del neutrófilo mediada por el citoesqueleto, sin la presencia de efectos secundarios. 38 El trasplante alogénico de MO ha sido utilizado como tratamiento terapéutico para los pacientes que padecen de este síndrome con serios trastornos hematológicos. 2.5 Deficiencia gránulo específica: Los neutrófilos poseen 2 tipos de gránulos: los primarios y los secundarios que contienen una gran variedad de enzimas. La deficiencia gránulo específica es un síndrome de inmunodeficiencia primaria raro, cuya herencia es autosómica recesiva. Los pacientes con este síndrome muestran en sus neutrófilos núcleos bilobulados de forma atípica; los gránulos secundarios, que normalmente contienen lactoferrina y receptores para factores quimiotácticos están formados incompletamente. También poseen defectos en la quimiotaxis, en la desagregación, sobrerregulación de receptores y en la actividad bactericida. Los primeros pacientes descubiertos fueron reportados en la década del 70, pero la base molecular de este trastorno fue descubierta solo recientemente. Las manifestaciones clínicas que caracterizan a esta enfermedad se caracterizan por un incremento de infecciones en la piel así como el desarrollo progresivo de enfermedades pulmonares. Como base molecular este síndrome se caracteriza por mutaciones en el gen que codifica para la proteína facilitadora de la unión/CCAAT (C/EBP epsilon), la cual es un factor de trascripción mieloide y es miembro de la familia de la leucina. Este gen puede sufrir una deleción en el segundo exón o truncarse de forma tal que se perdería el dominio de dimerización, la región ligando del ADN y la actividad transcripcional. Los múltiples defectos funcionales observados en las células progenitoras de neutrófilos, como consecuencia de la deficiencia de C/EBP epsilon, define al síndrome de deficiencia gránulo específica como un defecto en la mielopoyesis y establece su importancia en la regulación de la respuesta inflamatoria y de la inm...