DOC 1 hématopoïèse - cours doc1 PDF

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DOC 1 HEMATOPOÏESE I. 1)

Introduction Le sang et ses composants

• Sang: – Tissu conjonctif circulant mésenchymateux – Circule dans un espace clos par contraction du muscle cardiaque chez les vertébrés – Sert aux transports de : o O2 o Nutriments o déchets biochimiques o facteurs solubles hormonaux, de la coagulation, de l’inflammation et du système immunitaire o Cellules du système immunitaire et de la coagulation

2) Fonction et rôle de l’hématopoïèse • Hématopoïèse : ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement continu et régulé des cellules sanguines (1013 cellules / jour). – Constitutive : qui régule l’Homéostasie cellulaire sanguine. – Inductible : en réponse à des infections ou hémorragies

II. 1)

L’environnement médullaire Lieux de l’hématopoïèse

Répartition de l’Hématopoïèse chez l’adulte 3 Kg de moelle osseuse – 20% Tête – 30% Thorax (côtes, sternum, Rachis dorsal) – 15% Rachis lombaire – 25% Ceinture pelvienne – 10% Extrémité des os des membres  Régression centripète au cours du temps (adipocytes)

2)

Description de la moelle osseuse

3)

Microenvironnement hématopoïétique

• Le stroma cellulaire (produit les facteurs de croissance et de différenciation) – Cellules stromales : fibroblastes, muscles lisses – Adipocytes (âge) – Ostéoblastes / ostéoclastes (tissu osseux) – Cellules endothéliales (vaisseaux sanguins) – Macrophages • La matrice extracellulaire – Collagène – Protéines adhésives : fibronectine, laminine – Protéoglycanes III. 1)

La différenciation cellulaire La théorie monophylétique et les lignées

Démonstration de l’existence d’une souche

cellule souche : HSC (hematopoietic stem cell) Cellule hématopoïétique Introduction d’anomalies chromosomiques avant la  chaque cellule issue d’une colonie (cellules granuleuses, lymphocytaires B, mégacaryocytaires…) anomalie donc la colonie est bien clonale

greffe de CFU-S: érythroïdes, porte la même

Hypothèse de Till et Mc Culloch: 1 cellule redonne toutes les autres

2)

Cellule souche hématopoïétique Caractéristiques des HSC Auto-renouvellement = multiplication sans différenciation permettant de maintenir intact un pool de cellules souches HSC et donc le potentiel de l'hématopoïèse Différenciation = possibilité, sous l'influence de facteurs de croissance, de se diviser en s'engageant de façon irréversible vers plusieurs ou une lignée cellulaire. Multipotence = une HSC redonne toutes les cellules du sang - 0,01 à 0,05% des cellules médullaires - 90% ne se multiplient pas: phase G0 = quiescence - quelques-unes, quiescentes, circulent dans le sang - compartiment des HSC quiescentes : attachées aux ostéoblastes et

maintenues en vie grâce au microenvironnement - sortie de quiescence - 6 HSC multipotentes qui sont actives 1 mois chez la souris, puis 6 autres prennent la relève

- conservent leurs propriétés après congélation en azote liquide (-196°C) puis décongélation, même de nombreux mois plus tard 3) Etapes de différenciation

Progéniteurs = peu nombreux, ils perdent progressivement leur capacité d'auto-renouvellement. Précurseurs = Les plus nombreux dans la moelle, morphologiquement différents, ils sont programmés pour un nombre fini de divisions et leur maturation. Maturation = Diminution de la taille cellulaire, du rapport nucléocytoplasmique, disparition des nucléoles, condensation de la chromatine. Cellule différenciée = Aboutissement de la maturation qui produit une cellule fonctionnelle spécialisée. Exemple de maturation : Erythropoïèse, 4 cycles de divisions

1ère étape de différenciation

Nomenclature des progéniteurs en aval des CMP Nom de la cellule, Potentialité, Cellules différenciées : - CFU-GM, Granulo-Macrophagique, Neutrophiles et Monocytes - CFU-M, Macrophagique, Monocytes - CFU-G, Granuleuse, neutrophiles - CFU-Meg, Mégacacaryocytaire, Plaquettes - BFU-E (Burst Forming Unit) & CFU-E, Erythroïde, Hématies - CFU-Eo Eosinophile, éosinophiles - CFU-Baso Basophile, basophiles Les progéniteurs perdent progressivement leur capacité d'auto-renouvellement au fur et à mesure de leur avancement dans la différenciation. Ils sont rares et non identifiables morphologiquement. Devenir du CMP

Devenir du CLP

IV.

Les facteurs solubles de différenciation 1) Vitamines et oligoéléments - Certains agissent sur l'ensemble des lignées cellulaires : vitamine B12 et acide folique nécessaires à la synthèse de l'ADN. Leur déficit entraîne des anomalies de formation dans toutes les lignées. - D'autres sont nécessaires à la fabrication de protéines spécifiques de lignées : fer, indispensable à l'érythropoïèse pour la synthèse de l'hémoglobine. 2)

Hormones

Ex: Erythropoïètine (EPO) - Cloné en 1985 ü 166 aa, 35 kDa, 2 ponts S-S, glycosylée - Stimulus de synthèse: hypoxie tissulaire (sport ou altitude – polyglobulie d’altitude) - Synthèse par les cellules endothéliales des capillaires péritubulaires rénaux - Cible des CFU-E jusqu’aux érythroblastes : o stimule l'activité ARN pol II donc augmente la synthèse d'hémoglobine o accélération de la production de globules rouges: 3 mitoses au lieu de 4 dans la lignée rouge et le temps de chaque cycle cellulaire est raccourci ü Hématocrite: VGR/Vtot, Hommes 40-52%; Femmes 37-46 % ü + EPO → Hématocrite 60 % ü Anémie: insuffisance rénale, traitement EPO

3)

Cytokines

Conclusions • Théorie monophylétique1961= transition entre l'histologie et l'hématopoïèse, modèle de différenciation • Modèle de différenciation : cellules souches  progéniteurs  précurseurs  cellules différenciées • Intérêt d'étudier l‘hématopoièse : étudier la genèse des fonctions du sang • Utiliser ces connaissances pour des applications thérapeutiques :

-

EPO soigne l’anémie consécutive à une insuffisance rénale G-CSF ou GM-CSF ajouté aux cocktails de chimiothérapie pour restaurer l‘hématopoïèse derrière la chimiothérapie Différenciation de monocytes en cellules dendritiques pour l’immunothérapie cellulaire anticancéreuse Greffe de moelle

L’hématopoïèse dépend des conditions environnementales : - si infection bactérienne : augmentation des monocytes - si infection virale : augmentation des lymphocytes…...