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Endocrinologia Arokargomez

4t Biologia/Bioquímica

Tema 3.- Estrés y sus consecuencias Impacto en el sistema neuroendocrino. Eje hipotálamo-pituitario-adrenal: relevancia, regulación e interacciones. Interacción con el sistema inmunitario. Estrés & miedo & ansiedad & depresión. Un ejemplo de la importancia de la epigenética. Batalla de sexos & genomic imprinting. Fight or flight: es lo que se conoce como la situación en que hay que tomar la decisión de luchar contra el estímulo o escapar. En estas situaciones llevamos la sangre a los músculos, respiramos más, en definitiva preparamos al cuerpo para una situación que será estresante y de la que hay que salir ileso. Una respuesta de estrés clásica se daría cuando te salta un atracador: la corteza adrenal produce glucocorticoides, la médula responde al simpático y catecolaminas. Las catecolaminas tienen que ver con la decisión de respuestas rápidas. Los glucocorticoides son más lentos y están detrás de cambios plantados a largo plazo para modificar aspectos de nuestro cerebro de forma drástica si los estímulos estresantes se repiten. Stress and the city: en los últimos 40 años los investigadores han visto que vivir en ciudades tiene consecuencias ya que el entorno humano cambia la incidencia de varias enfermedades psiquiátricas. Ahora más de la mitad población mundial vive en ciudades, y esto está generando muchos problemas que podemos asociar al estrés de la vida urbana. El entorno urbano influye porque se hacen comparaciones de cómo funciona el cerebro dependiendo de la vida urbana o rural, los que vivimos en ciudad somos más susceptibles al estrés social (como que tus conocidos piensen algo malo de ti). Otro ejemplo es que al venir a la ciudad se está aislado, y esto puede generar ansiedad, inseguridad, soledad, etc. Una subárea es: ¿Qué diferencia tiene la inserción progresiva de parques públicos? Dentro de la locura en que vivimos, el teléfono móvil es un aliciente. Si Walter Canon ligó la medula adrenal con las situaciones de emergencia, el otro investigador que completó el campo fue Hans Selye con la corteza adrenal. Canon fue catecolaminas, Hans glucocorticoides. Publicó un artículo en el que describía un síndrome en ratas cuando se exponían a agentes nocivos. Con un estrés psicológico como es la inmovilización las glándulas adrenales se hipertrofian, aunque algunos nódulos concretos (sobre todo tejido inmune como el timo o nódulos linfáticos) se hipotrofiaban. También aparecían úlceras en el estómago. La respuesta de estrés: la glándula adrenal responde a las órdenes del hipotálamo y del locus coeruleus (sistema adrenérgico, serotonérgico, colinérgico). Esta visión simplista debe ser trasladada a un esquema en que cuando se habla del estrés hay una lista enorme de mediadores (tanto neurotransmisores como neuropéptidos), ya que en función del tipo de estrés o características propias del individuo condiciona la respuesta generada. Por tanto, todo el sistema se altera con el estrés.

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Endocrinology of the stress response: son cambios generales neuroendocrinos asociados al estrés. A pesar de que son esquemas antiguos están bien porque hacen ver que cuando se activa la respuesta de estrés se bloquean los otros grandes sistemas neuroendocrinos, como por ejemplo el sistema hipotálamo-hipofisariotiroideo. Se bloquea aquello prescindible para la supervivencia inmediata como la reproducción o el crecimiento.

Un agente estresante es cualquier perturbación real o potencial que cambie el entorno del individuo. El estrés es el estado subjetivo de detectar los cambios adversos en el entorno. Se actúa liberando mediadores de estrés como la CRH o glucocorticoides. Cuando se analiza cómo varía algo en la fisiología de un organismo y quiere asociarse al estrés hay que estar seguro de que tiene que ocurrir con varios estímulos, si sólo ocurre con uno es un caso específico. Si se inyecta insulina a un animal se da hipoglucemia. Por ejemplo, si se inyecta una cantidad muy alta, al final se le suma la respuesta de estrés, porque la insulina a partir de X niveles empieza a ser una amenaza. Homeostasis vs alostasis: homeostasis es la capacidad del organismo de mantener el medio interno estable. Cuando se analiza un parámetro determinado este puede oscilar, y se llamaría homeostasis mientras no se empieza a activar la respuesta de estrés. Cuando la hipoglucemia es intolerable para el animal el agente estresante hace que no se pueda regular con mecanismos homeostáticos normales, y se activa la respuesta de estrés para combatir la situación estresante. La carga alostatica es lo que el organismo hace para volver a la homeostasis. La franja roja (cuánto se aleja el parámetro de un valor normal) es cambiable en función de muchas cosas, como la estación en la que estamos o la experiencia del individuo (si ya has ido antes a una discoteca no te asusta un sitio oscuro con música fuerte).La alostasis es la flexibilidad, capacidad, habilidad, de elegir y usar los mecanismos adecuados para volver a la homeostasia. Si la carga alostática que hay que hacer es demasiado alta o durante demasiado tiempo al final enfermamos.

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Cuando un primate sufre estrés social puede haber trastornos en las gónadas, en la adrenal, en el sistema inmune, problemas cardiovasculares, cambios en el peso, cambios en el cerebro. Mucha gente con accidentes traumáticos padece otras patologías de forma recurrente como neumonías. La respuesta neuroendocrina a factores estresantes está íntimamente relacionada con la respuesta inmune, seguramente compartan el mismo origen. El sistema inmune y el endocrino ahora se consideran separables (aunque funcionen de forma integral) pero si se mira atrás formaban parte de lo mismo, una forma de responder a diferentes situaciones de alarma. Ha sido con el tiempo que nos hemos ido especializando. Si tu estresas a una rata inmovilizándola se activa la respuesta de estrés y eso implica que los sistemas y ejes hipotálamo-pituitario-adrenal y simpato-médulo adrenal se activen. Si se le inyectan lipopolisacáridos también se induce la respuesta de estrés, igual que si se aplica la inmovilización. Probablemente se activa lo mismo porque ambas indican una situación de emergencia. Neuron 87,47 (2015). Dealing with danger in CNS. The response of the immune system to injury. El Sistema inmune ha evolucionado a patógenos y también a cualquier cosa que ocurra que amenace la homeostasis. Aquí incluyen disfunciones celulares, metabólicas, etc. No siempre es una cuestión de patógenos, puede ocurrir en condiciones casi normales. Se enseña que las alarminas son las primeras en actuar, y son desde ATP, DNA mitocondrial, proteínas nucleares, etc. Cuando una célula es lesionada y libera componentes intracelulares indica que algo no va bien (DAMPS y PAMPS). Mazinger tenía la teoría del peligro que decía que el sistema inmune no está pensado para responder a lo que es tuyo y no (aunque también lo haga) sino para responder a señales de peligro. Estas señales pueden ser originadas por los patógenos o por las propias células. Hemos avanzado en manejar los patógenos de forma que las infecciones comunicables crónicas ya no son un problema serio en el mundo occidental, ha sido reemplazado por las enfermedades relacionables con la inflamación estéril. El sistema inmune se activa a pesar de que no haya patógeno: como ejemplos existen la obesidad, esclerosis, diabetes tipo II, enfermedades neurodegenerativas. Según los relojes se activa más o menos el nervio simpático y eso regula cuándo las células madre hematopoyéticas saldrán de la medula ósea. En realidad la potencia inhibidora central del SNC sobre el endocrino es enorme. Se hace una comparativa entre lo que ocurre en sistema situación de homeostasis en los animales y lo que ocurre con un SNC dañado que induce inmunodepresión. Tenemos un cráneo muy potente y aislado para que las infecciones queden en la periferia, ya que respondemos con acciones descendentes que tienden a hacer de contrapeso para evitarlas. Todo guarda un cierto equilibrio que no se observa cuando la infección se tiene a nivel central. Si se tiene una lesión traumática el SNC envía señales inhibidoras hacia la periferia potenciadas por la infección a nivel central, y esto causa inmunodepresión. Las estadísticas dicen que las lesiones cerebrales dan mucha probabilidad de tener infecciones (aumentando así la mortalidad) típicamente en el sistema respiratorio, urinario, etc.

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Cuando se ve expuesto a un agente estresante se empiezan a lanzar respuestas de adaptación fisiológica y/o conductual. Como ejemplos de actuación fisiológica: se cambia la circulación sanguínea, se aporta más oxígeno, se da movilización de reservas, bloqueo de la reproducción, la digestión y el crecimiento, se estimula la motilidad del colon y se contiene la respuesta inmune. Las cuestiones conductuales son mayor atención y alerta, euforia, nivel de umbral de dolor sube, cambio en la temperatura corporal, bloqueo de hambre, etc. Todas estas adaptaciones ya las sabemos, por lo que más adelante hablaremos en produnfidad de otras tres: miedo; ansiedad y depresión. El eje HPA (hipotálamo-pituitarioadrenal) está considerado crítico para la respuesta al estrés: a nivel del SNC hay receptor tipo1 y tipo2, que en algunos casos tienen funciones opuestas pero no siempre. Estos receptores son estimulados por CRH, pero en el SNC no se puede obviar que muchas neuronas expresan otros como Ucn I, II, III (urocortinas). La proteína de unión de CRF (CRF-BP) tiene una parte extracelular que es procesable igual que los otros receptores, así que bien pueden estar en la membrana o solubles. El eje HPA se altera en diferentes situaciones, ya sea incrementando su actividad o disminuyéndola. Ejemplos: Increased: embarazo (sobre todo en el último trimestre; ya que es importante que suban los glucocorticoides en el feto para una buena formación, sobretodo en el pulmón), síndrome de Cushing, estrés crónico, anorexia nervisa, malnutrición, ejercicio excesivo, depresión melancolica.

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El Sindrome de Cuhing es la producción muy grande de glucocorticoides en la corteza adrenal que eleva los niveles, aunque también puede ocurrir a nivel de hipófisis o hipotálamo. Se tiene una gran obesidad, poca altura, cara redonda, etc. Muchas de las características que se ven un paciente de Cushing se suelen ver en gente sometida a estrés crónico. Decreased: depresión estacional, insuficiencia adrenal, hipotiroidismo, periodo postparto, síndrome de fatiga crónica, hibromialgia, etc. La actividad del eje HPA aumenta por mecanismos de reacción anticipados. Puede funcionar de forma anticipatoria o al momento. Algo viene de estamentos superiores del cerebro y algo de estamentos inferiores. Principales proyecciones a neuronas CRH del núcleo PV. La neurona del CRH proyecta a la eminencia media para activar la corteza, y esta neurona es susceptible de ser excitada por muchos inputs. Las conexiones directas que una neurona CRH recibe de otros lugares son principalmente núcleos hipotalámicos o el tallo encefálico. Estas neuronas son las responsables de responder a muchos estímulos (frio, calor, hipoglucemia, hipoxia, daño tisular, citoquinas, hiperosmolaridad, deshidratación….) Esto es regulable por un eje externo que regula las vías anticipatorias. Son aquellas que responden a estímulos como guerras, charlas en público, exámenes, aislamiento, intervención quirúrgica, perdida de trabajo, pérdida familiar, situaciones desconocidas, catástrofes naturales… todo esto no tiene que ver con estímulos fisiológicos como la hiperosmolaridad pero hacen lo mismo. Estas neuronas no proyectan directamente a la neurona CRH sino que proyectan al anillo interno que responde a estímulos básicos (los del párrafo anterior) para dar la activación. Hot spots of receptors for key stress mediators: se centran las áreas del cerebro importantes a la respuesta de estrés: amígdala, hipotálamo, hipocampo, amígdala central, septo lateral, etc. Los hot spots son los de CRH, MR, GR. Aunque haya más concentración en el núcleo paraventricular hay neuronas de CRH en todo el hipotálamo,

El efecto de CRH en la corteza no tiene competencia con la urocortina porque en la corteza no hay presencia de urocorina. En el hipocampo, en cambio hay competencia porque existen neuronas de ambas. En la corteza solo hay receptores de CRH de tipo1, en el hipocampo hay de los dos. Esto es interesante porque tienen efecto contrario.

Las hormonas son moléculas muy antiguas que han ido generando especializaciones, si se hace una immunohistoquímica para CRH se ve que también hay en tejidos periféricos como pulmón, hígado, etc. Esto en algunos casos tendrá algo que ver y en otros casos no. La placenta tiene un mini eje CRH-glucocorticoides.

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El cerebro es un inductor pero a la vez una diana de corticoesteroides. Si el sistema se descontrola mucho tiempo seguido aparece la enfermedad. En la respuesta de estrés quien se ocupa de la fase inicial es CRH y su receptor tipo I, y ahí es cuando hay que decidir si luchar o escapar. Por eso nos quedamos en shock, porque estamos valorando. El simpático y el receptor MR (receptor de mineralocorticoides) son relevantes también. Después vendría la urocortina, y puede que el receptor CRH tipo2. Esto genera respuestas que puedan mantenerse en el tiempo como generar mecanismos de adaptación que servirían para aprender qué hacer en futuras ocasiones. En el SNC la hormona que actúa sobre estos receptores es únicamente el glucocorticoides. En el SNP, el receptor de mineralocorticoides está en el riñón, donde la aldosterona y el cortisol entran. El cortisol se degrada a una forma inactiva (Cortisona). El GR es el que suele responder al cortisol. Cuando hay niveles crecientes de corticoesteroides en sangre los primeros receptores que se ocupan son los MR. El crecimiento cognitivo suele ser mejor cuando los MR están todos ocupados y los GR solo parcialmente. Cuando seguimos “estudiando o aprendiendo” se llenan los GR y hay un declive en la función cognitiva. Los GR, MR y demás son factores de transcricpion ligando dependiente. Hay más de mil genes que tienen elementos de respuesta negativos con repetición invertida (reprimen genes). Si se suman los que son transactivados directamente más los que son transinhibidos indirectamente se ve que son hormonas que afectan a muchos miles de genes. Cuando se analizan patologías se ve que hay algunas que tienen que ver con la transrepresion y otras con la transactivacion. Cuando se dice que el estrés inhibe la interacción social: si se pierde capacidad de relacionarte socialmente no se predice nada bueno. En ratones se coloca uno aislado de forma que otro queda fuera y será objeto de estudio. Se da cuenta de que el de dentro no es un peligro para él pero quiere interaccionar con el socialmente (olerlo, mirarlo, etc.) enseguida pierde interés y se pone a explorar otra cosa. Progresivamente el animal pierde interés. Si se hace la comparativa entre cómo se comporta según si es situación normal o después de estresarlo se ve que en el último caso interacciona menos.

El miedo y la ansiedad Los programas de acción pueden dividirse en emociones y sentimientos. Una de las emociones es el miedo, que es un programa de acción desencadenado por algo que pasa en el exterior o interior. El miedo y la ansiedad se parecen pero son dos facetas diferentes de emoción acompañadas de desencadenantes del entorno distintos que resulta en distintas conductas. Miedo: lo induce una amenaza perfectamente identificable e inminente. Esto desencadena una conducta que se puede clasificar como lucha, escape o congelación (fight, flight, freeze). El hacer una cosa u otra depende de la inminencia del estímulo que llega y de la posibilidad de escape. No es lo mismo si el oso que te viene está cerca o lejos, y tampoco es igual si tu estas arrinconado o si tienes opciones de escapar. Ansiedad: lo que se activa es consecuencia de una amenaza potencial que no puedes identificar ni localizar, pero desencadenas respuesta contra ella. A consecuencia el animal suspende la actividad que estaba haciendo, incrementa los niveles de atención, etc. Las pelis de miedo en realidad son pelis de ansiedad (?)

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Experimento: se entrena un animal con la misma sala y experimentador (esto es fundamental porque es distinto si conoce la sala o no y necesitamos que la conozca). La cámara tiene tres salas: su casa, otra donde se hace el estímulo, y un pasillo que comunique las dos salas que se pueda cerrar. El ratón se deja en la cámara de su casa con las compuertas abiertas para que pueda explorar todo lo que quiera una vez al día durante 20 minutos. Después de cuatro días, cuando el ratón entre a la cámara de estímulo se le cierra la puerta y se le expone durante menos de cinco segundos a un depredador natural como la rata (sin dejar que esta le toque ni le lastime). Se abren las compuertas y se ve que en 10 minutos hace casi 5 escapes. Al día siguiente se repite el test sin la rata, y como asocia el estímulo aversivo intenta escapar igualmente. En un día empieza a disminuir la respuesta de escape. Se analizan diferentes conductas de miedo. En un ratón es muy habitual medir el freezing, la locomoción y el strecht (agazaparse). En una comparativa entre estas tres conductas de miedo se ve que la regulación de cada una es independiente. El tiempo de freezing es alto pero al día siguiente ya no. La locomoción solo se recupera parcialmente. En la conducta de estrés no se recupera en absoluto. Las conductas son estamentos independientes que pueden lanzarse en paralelo pero se regularan cada uno a su ritmo.

Test de la derrota social: el animal de una cepa no muy agresiva con otro que si lo es establecen cuánto tarda el animal menos agresivo en rendirse. Esto se estudia con diferentes mecanismos como una rata de mentira o una pequeña descarga en las piernas. Las conductas que se disparan son muy parecidas independientemente de la amenaza, excepto en el caso de la rata de mentira. Después estudian que pasa a nivel neuronal en uno u otro núcleo. El hipotálamo ventromedial está muy involucrado en lo relativo a la ingesta, sexo y agresividad. Se dice que este núcleo es importante también en las respuestas de miedo. Un grupo de neuronas controla una conducta y otro grupito la otra. La zona dorsomedial es la que responde al estímulo del depredador pero no al estrés social ni al shock en ratas, mientras que la zona ventrolateral es la que responde al estrés social.

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4t Biologia/Bioquímica Desordenes de ansiedad son los más comunes de los desórdenes psiquiátricos en el mundo occidental: más o menos en EEUU hay una incidencia del 25% de la población con ansiedad. Esto significa que el 30% del total invertido en enfermedades mentales y su cura va para la ansiedad. Aun así la investigación para la ansiedad va muy lenta, se sabe y se invierte muy poco.

El papel del núcleo estrecho de la estría terminal (BNST), en la parte rostral del hipotálamo, tiene divisiones con subpoblaciones de neuronas con efectos contrapuestos en los outputs sobre la ansiedad. La ansiedad es la suma de sus partes. Las neuronas en rojo potencian la ansiedad y en azul la bajan. Las del esquemas son las áreas que tenemos que estudiar, con sus conexiones. Evolucion de la amígdala: de los reptiles a los humanos. La posición relativa de la amígdala cambia muchísimo, y tiene mucho que ver con como se desarrolla la corteza (en reptiles está arriba del todo y nosotros la tenemos abajo del todo). En humanos también cambia respecto a otros primates. En nosotros no se ve casi el hipocampo ya que esta muy rostralmente. Principales tests para probar si un fármaco es eficaz o si una situación influye en su conducta: la conducta de ansiedad en animales y humanos no es la misma, pero los fármaco...