Estructura de las inmunoglobulinas PDF

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Estructura de las inmunoglobulinas Para todas la estructura es semejante compuesta por cuatro cadenas polipeptidicas formando una letra Y. Dos de las cadenas tienen mayor masa por lo que se las designa pesadas o H (440 aa) y las otras dos cadenas tienen menor masa denominadas cadenas livianas o L (220 aa). Las cadenas se mantienen unidas mediante puentes disulfuro. Existen zonas o dominios de similar estructura con una extensión de 110 aa, presentando un puente disulfuro en las cisteínas. En las cadenas L se encuentran dos dominios y el las H cuatro. -Zonas variables: abarcan la mitad de la longitud en cadenas L y un cuarto en las cadenas H. Presenta diferencias entre los diferentes anticuerpos nombrándoselas VL y VH. Existen tres segmentos que son mas variables entre anticuerpos distintos denominados segmentos hipervariables . -Sitio de unión con el antígeno: las zonas variables de las dos cadenas se enfrentan y forman un nicho denominado paratopo, el cual de acuerdo a su especificidad que determina la complementariedad con un antígeno produce un encaje reciproco antígeno-anticuerpo. La inmunoglobulina tiene dos sitios de unión por lo que puede unirse a dos antígenos o a un antígeno con varios epitopos, denominándose avidez a la fuerza con que una Ig se une a un antígeno. -Zonas constantes: el resto de las cadenas H y L hasta el C-terminal que tiene la misma estructura para todas las subunidades de igual clase. Cada cadena L posee un dominio constante CL y cada cadena H posee tres dominios constantes denominados CH1 CH2 CH3. Entre CH1 y CH2 existe una región de 10 a 15 aa denominada región bisagra que posee cisteínas (disulfuro) y prolinas (flexibilidad). -Fragmentos Fab y Fc: el segmento constituido por una cadena liviana y un segmento de cadena pesada se denomina segmento Fab y el segmento formado por las prociones restantes de ambas cadenas pesadas desde la bisagra al C-terminal se denomina segmento Fc. Isotipos de cadenas pesadas Los cinco tipos de Ig se distinguen por la clase de su cadena pesada. Hay cinco isotipos designados con las letras: μ, γ, α, δ y ε. Las IgM tienen cadenas μ; las IgG tienen cadenas γ; las IgA tienen cadenas α; las IgD tienen cadenas δ y las IgE tienen cadenas ε. Las cadenas livianas pueden ser κ o λ. Las dos cadenas livianas y las dos cadenas pesadas son iguales en una molécula de Ig de la misma clase. Las Ig G, A y D presentan tres dominios constantes y las M y E poseen cuatro dominios constantes. Las Ig G, D y E están constituidas por una sola unidad estructural. Las IgM son pentámeros con subunidades unidas por puentes disulfuro y las IgA se encuentran como monómeros pero también pueden encontrarse como dimeros. Inmunoglobulinas de membrana

Los linfocitos B presentan en la membrana externa IgM e IgD que tienen un trozo de 29 aa unido al extremo C-terminal que atraviesa la bicapa y sirve para anclar la Ig a la superficie. Los últimos residuos sobresalen hacia el lado citoplasmático. Los sitios de unión al antígeno se proyectan hacia el exterior y actúan como receptores. Las Ig insertas en la membrana se asocian a dos heterodimeros αβ para formar el complejo receptor. Las subunidades de estos complejos tienen un segmento transmembrana y un dominio citoplasmático que inician las transmisión de señales al interior de la celula. Selección clonal La respuesta inmune comienza cuando un antígeno es captado por los sitios de unión de las Ig de membrana. Solo participan los receptores cuyos paratopos presenten complementariedad estructural con los epitopos del invasor, produciéndose la activación del linfocito B al cual se ha fijado el antígeno. Este linfocito se multiplica y diferencia y sintetiza y secreta anticuerpos con la misma especificidad que la Ig de membrana de la cual derivan, por lo que se ha producido una selección clonal. Un agente invasor puede presentar multiples determinantes antigénicos por lo que se generan tantos anticuerpos diferentes como epitopos distintos hayan sido reconocidos, denominándose respuesta policlonal. En el proceso de diferenciación del linfocito B se forman células plasmáticas productoras de Ig denominadas células de memoria cuya superficie presenta Ig receptoras con igual especificidad del linfocito B del cual derivan y tienen una vida mas prolongada (meses o años), lo que exploca la respuesta secundaria mas rápida. Naturaleza del antígeno Los antígenos o inmunogenos suelen ser de naturaleza proteínica o heteropolisacaridos. Los lípidos y acidos nucleicos no son eficaces como antígenos pero acentúan su capacidad si se unen a proteínas y existen moléculas pequeñas que si se unen a macromoléculas especificas determinan un antígeno y se denominan haptenos. El encaje entre el anticuerpo y antígeno no es rigido sino que es una asociación mutua. Existen antígenos que poseen epitopos iguales por lo que pueden ser fijados por la misma Ig, produciéndose una reactividad cruzada. Diversidad genética Los genes de Ig están agrupados en tres loci en distintos cromosomas y durante la maduración de linfocitos B se produce reorganización de ADN, En las células germinales la región variable de la cadena pesada es codificada por tres conjuntos de genes. El primer grupo denominado V contiene genes funcionales y codifican un péptido señal, el D codifican diversos aminoácidos y el J abarca genes con información para el ordenamiento de los últimos aminoácidos de la región variable. Cerca del conjunto J se disponen los genes de la región constante que disponen un gen para cada una de los isotipos. La región variable de cadenas livianas es codificada por dos grupos de genes V y J y seis genes para el dominio constante lambda. En el curso de la maduración de linfocitos B tiene lugar una recombinación y eliminación de genes de dominio variables. Comienza con la cadena H, uno de los genes del conjunto D se aproxima y se une a uno de los genes del grupo J para formar un trozo continuo y posteriormente un gen V se

acerca y se acopla. Las porciones entre los segmentos V-D y D-J son escindidas y eliminadas, por lo que la configuración reordenada codifica el dominio variable. En los loci de las cadenas livianas el reordenamiento comprende la aproximación y unión de un gen V con uno J. Ademas de la reorganización otros mecanismos contribuyen al aumento de la diversificación de Ig como: imprecisión en el empalme, no siempre el corte de segmentos se hace exactamente al final o al comienzo por lo que cambia en la unión de los trozos y adicion de nucleótidos al extremo 3’. Cuando se forma un ensamble satisfactorio tiene lugar un efecto denominado exclusión alelica que impide la recombinación en el otro alelo de la misma celula, lo que asegura la síntesis de Ig monoespecificas en cada linfocito B. Solo en el caso del ordenamiento abortivo (un nuevo codón formulado indica terminación) en un alelo el ensamble prosigue en el otro. El linfocito B maduro sintetiza Ig de membrana que actúan como receptores. Un linfocito activado por la unión a un antígeno da origen a un gran numero de células plasmáticas que sintetizan anticuerpos de igual especificidad que la del linfocito original que no tienen un trozo intramembrana. Iniciada la activación las células plasmáticas generan IgM y después IgG. Para que ocurra el cambio de isotipo de cadenas pesadas debe producirse un nuevo reordenamiento en el ADN. A pesar del cambio de isotipo la especificidad de la Ig sintetizada no cambia porque siempre utiliza el mismo trozo VDJ. La síntesis tiene lugar en linfocitos B maduros y células plasmáticas derivadas de ellos. La regulación de la actividad de los genes depende de secuencias localizadas entre el ultimo gen J y el primero constante, secuencias denominadas potenciadores (enhancer). Cuando se produce el cambio (switch) de isotipo, el potenciador se desplaza junto con el bloque VDJ hacia su nueva posición inmediata a otro gen constante. Una fracción de los linfocitos originados por multiplicación del inicial se desempeña como células B de memoria que permanecen largo tiempo en circulación con receptores específicos idénticos a los de la celula original. En los bloques VDJ y VJ de los genes de esta celula se producen mutaciones, proceso denominado hipermutacion somatica que ciertas veces resulta una modificación estructural que mejora la adaptación del sitio de unión con el epitopo, lo que explica la respuestas inmunes rapidas en la respuesta secundaria. Hemoglobina Es una proteína conjugada cuyo grupo prostético es el hemo, al cual debe su intenso color rojo. Pertenece a las llamadas hemoproteinas. La hemoglobina esta constituida por una proteína de carácter básico denominada globina. El hemo es un derivado del nucleo porfina constituido por cuatro grupos pirrol unidos entre si por puentes metinos. Cuando se sutituyen los hidrogenos de las posiciones 1 a 8 por restos carbonados se convierte en porfirina. La protoporfirina tiene grupos metilo (-CH3) en las posiciones 1, 3, 5 y 8; vinilo (-CH=CH2) en 2 y 4 y propionilo (.CH2-CH2-COOH) en 6 y 7m es la porfirina del hemo. El hemo posee esta porfirina con un atomo de hierro en el centro del anillo tetrapirrolico. El hiero es bivalente o ferroso unido por cuatro enlaces coordinados a los N de los pirroles. Cuando el hierro esta en estado ferroso el hemo se convierte en hematina y la hemoglobina se transforma en metahemoglobina.

La hemoglobina es una molecula tetramerica. Las cuatro cadenas se ensamblan para formar un conjunto compacto, casi esférico. Cada una de las cadenas forma un nicho que mira al exterior de la molecula en el cual se aloja el hemo, quedando bien separados entre si. Las uniones de las cadenas se establecen mediante interacciones hidrofobicas y puentes de hidrogeno. Cada subunidad de la cadena esta formada por segmentos de hélice conectados (2 uniones αβ). La cadena β esta formada por ocho hélices y la cadena α por siete hélices. La hemoglobina se une reversiblemente al oxigeno para formar oxihemoglobina. Una molecula de Hb reacciona con cuatro de oxigeno (uno por cada hemo). Un aumento de la presión de O2 produce el ingreso de oxigeno. A muy baja presión de oxigeno se produce poca oxihemoglobina, siendo a partir de 10 Torrs que la curva se eleva bruscamente y a 60 Torrs esta el 90% saturada por lo que se estabiliza, formando una curva sigmoide. Esto se produce porque en su forma desoxigenada, las cuatro cadenas de Hg se mantienen muy asociadas, dando una conformación tensa. Cuando una molecula de oxigeno accede a un nicho ocupado por hemo produce un cambio conformacional que se transmite a las otras cadenas. Esto facilita el ingreso de oxigeno a los grupos hemo de otras cadenas, proceso conocido como efecto cooperativo y también se produce a la inversa (salida de oxigeno)...