FORMAÇAO DE CORPOS CETONICOS - CETOGENESE PDF

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FORMAÇAO DE CORPOS CETONICOS - CETOGENESE
LIPOGENESE
DM 1 E 2...

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MODULO 4 – TUTORIAL 5 Aluna: Gabriela Piqueti Celestino FORMAÇAO DE CORPOS CETONICOS - CETOGENESE FONTE – FACULDADE DE MEDICINA UNIVERSIDADE DE PORTO 

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Corpos cetônicos são produtos da transformação de lipídios em glicose, apresentam grupo funcional cetona, são sintetizados na matriz mitocondrial dos hepatócitos (fígado) a partir de um excesso acetil-coA causado pelo excesso de lipólise causado por uma baixa glicemia, ou seja, jejum prolongado que aumenta a lipólise. Durante o jejum a glicemia diminui induzindo diminuição da libertação de insulina nas células  dos ilhéus de Langerhans. Nos adipócitos, a descida da insulinemia provoca aumento da actividade da lípase hormono-sensível (hidrólise dos triacilgliceróis) e consequente libertação de ácidos gordos para o sangue. Nestas circunstâncias, a maior parte dos tecidos (nomeadamente os tecidos muscular esquelético e cardíaco) utiliza os ácidos gordos como combustível preferencial poupando glicose. Contudo, no cérebro (por razões desconhecidas [1]) a oxidação dos ácidos gordos tem um papel irrelevante do ponto de vista energético. Embora o combustível preferencial do tecido cerebral seja a glicose, à medida que o tempo de jejum aumenta, o cérebro passa também a usar como combustíveis os ácidos D- -hidroxibutírico (CH3CHOHCH2COOH) e acetacético (CH3COCH2COOH) que são formados nas mitocôndrias do fígado por oxidação incompleta dos ácidos gordos. Os ácidos D--hidroxibutírico e acetacético e a acetona (CH3COCH3) são colectivamente designados de corpos cetónicos. A velocidade oxidação dos corpos cetónicos (BETAOXIDAÇAO) pelo organismo depende da sua concentração plasmática sendo praticamente nula no estado pós-prandial e aumentando à medida que o jejum se prolonga. Em condições normais: utilizado como fonte de energia para músculo cardíaco, esquelético e neurônios.

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Hidrólise da β-hidroximetilglutaril - HMGCoA (3 mol Acetil CoA) pela líase leva à formação do acetoacetato(4C) e acetil-CoA.  Parte do acetoacetato formado pode converter-se nos outros dois corpos cetônicos: O ácido β-hidroxibutírico (4C) e acetona.

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A acetona não sofre metabolização no organismo e é eliminada nos pulmões e na urina  O ácido β-hidroxibutírico e acetoacetato não são utilizados como combustíveis pelo fígado, mas são lançados na corrente sanguínea como fonte de energia para outros tecidos. No homem, a cetogénese ocorre nas mitocôndrias do fígado sendo o substrato para a formação dos corpos cetónicos a acetil-CoA formada durante a oxidação em  dos ácidos gordos. À via metabólica em que se forma o acetoacetato também se chama ciclo do hidroxi-metil-glutarilCoA (HMG-CoA) ou ciclo de Lynen. Por acção catalítica sucessiva da tiólase (equação 1) e da síntase do HMG-CoA (equação 2) três resíduos de acetato (2C) da acetil-CoA dão origem ao resíduo -hidroxi-metilglutaril (6C) da HMGCoA. A clivagem deste último composto por acção

da líase do -hidroxi-metil-glutaril-CoA (equação 3) leva à formação do acetoacetato (4C) e acetil-CoA. A equação 4 é o somatório das equações 1-3 e mostra que o processo pode ser globalmente entendido como a formação de uma molécula com 4 carbonos (acetoatetato) a partir de dois resídeos acetilo (2C) do acetil-CoA. 2 acetil-CoA  acetoacetil-CoA + CoA (1) acetil-CoA + acetoacetil-CoA + H2O  HMG-CoA + CoA (2) HMG-CoA  acetil-CoA + acetoacetato (3) 2 acetil-CoA + H2O  acetoacetato + 2 CoA (4) 

Parte do acetoacetato formado pode converter-se nos outros dois corpos cetónicos. O ácido - hidroxibutírico (4C) forma-se por acção catalítica da desidrogénase do D--hidroxibutirato (equação 5) enquanto a descarboxilação do acetoacetato (com formação da acetona) é não enzímica (equação 6).

acetoacetato + NADH  D--hidroxibutirato + NAD+ (5) acetoacetato  acetona + CO2 (6) 

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A acetona não sofre metabolização no organismo e é eliminada nos pulmões e na urina. Os ácidos D- - hidroxibutírico e acetacético não são utilizados como combustíveis pelo fígado. O seu transporte das mitocôndrias do fígado para o citoplasma e do citoplasma para o espaço extra-celular envolve a actividade de simporters protãomonocarboxilatos [2]. Vertidos pelo fígado na corrente sanguínea entram em todas as células do organismo (via simporte com o protão) constituindo, juntamente com os ácidos gordos, os combustíveis preferenciais dos tecidos extra-hepáticos durante o jejum prolongado. O D--hidroxibutirato é uma espécie de fundo de saco metabólico: a enzima que no fígado permite a formação de D-- hidroxibutirato (ver equação 5) é a mesma que, nos tecidos extra-hepáticos, permite a sua metabolização. No fígado, a desidrogénase do D--hidroxibutirato catalisa a formação de D--hidroxibutirato a partir de acetoacetato mas, nos tecidos extrahepáticos, catalisa a sua oxidação e a consequente formação de acetoacetato. A metabolização do acetoacetato implica a sua “activação” a acetoacetilCoA numa reação de transferência de CoA em que o substrato dador é o succinil-CoA. Ao contrário do que acontece no fígado a conversão de succinil-CoA em succinato no ciclo de Krebs (que implica a acção catalítica da sintétase de succinil-CoA: succinil-CoA + GDP + Pi  succinato + CoA + GTP) pode, nos tecidos extrahepáticos e quando os corpos cetónicos estão a ser oxidados, envolver uma transférase (a succinil-CoAacetoacetato-CoA-transférase: ver equação 7) que catalisa

a transferência do CoA do succinil-CoA para o acetoacetato. O acetoacetil-CoA formado sofre cisão tiolítica (equação 1) e o acetil-CoA formado é oxidado, no ciclo de Krebs, a CO2. O papel biológico da succinil-CoA-acetoacetato-CoA-transférase como uma enzima importante no processo oxidativo dos corpos cetónicos fica evidenciado pelo facto de não existir no fígado (que não consome corpos cetónicos) e existir nos tecidos que (como os músculos e o cérebro) podem consumir corpos cetónicos [3]. 

Tal como o catabolismo dos ácidos gordos também o catabolismo dos corpos cetónicos depende estritamente de O2 tendo nula ou pouca importância em células onde não há mitocôndrias (como os eritrócitos) ou onde estas escasseiam (como a medula renal e as fibras musculares brancas).

succinil-CoA + acetoacetato  succinato + acetoacetil-CoA 

Um dos destinos metabólicos da acetil-CoA é a sua oxidação a CO2 no ciclo de Krebs mas a velocidade com que a acetil-CoA é oxidada no ciclo de Krebs depende da velocidade de hidrólise do ATP. Um aumento do consumo de acetil-CoA que permitisse compensar o aumento da sua formação só poderia ocorrer se houvesse, simultaneamente, um aumento proporcional no consumo de ATP hepático. Apesar de, devido à estimulação da gliconeogénese, o consumo de ATP estar aumentado no fígado durante o jejum e na diabetes de tipo I, este aumento é menor que o que seria necessário para permitir a oxidação de toda a acetil-CoA formada durante a oxidação dos ácidos gordos.

RELAÇAO COM A CETOACIDOSE A diabetes tipo I deve-se à incapacidade de produzir insulina por destruição das células  dos ilhéus de Langerhans. Na ausência de terapêutica adequada da diabetes tipo I podem ocorrer situações de crise que cursam com cetose e que, na ausência de tratamento, podem provocar coma e morte. Nestas crises, para lém de a glicemia ser elevada, a concentração plasmática de corpos cetónicos pode ser extremamente alta (12 mM ou superior), mas a causa do coma não é propriamente esta concentração elevada de corpos cetónicos mas sim o facto de a síntese de corpos cetónicos levar, concomitantemente, à produção de protões e à consequente diminuição do pH do plasma (acidose). A acidose deste tipo designa-se de cetoacidose. O pKa dos ácidos acetacético e D- hidroxibutírico é, em ambos os casos, inferior a 5 o que explica que, ao pH do sangue, estejam predominantemente na forma ionizada; ou seja, aquando da sua formação estes ácidos orgânicos sofrem protólise gerando H+ (que baixam o pH) e os respectivos sais acetoacetato e D- -hidroxibutirato. Durante a cetoacidose do diabético os triacilgliceróis do tecido adiposo acabam convertidos nos ácidos acetacético e -hidroxibutírico que são libertados para o plasma na forma dos respectivos sais e respectivos protões.

LIPOGENESE 

Comparativamente com outros tecidos, a lipogénese é mais activa no fígado, no tecido adiposo e na glândula mamária activa. Nos músculos esqueléticos a lipogénese não existe porque não existe uma das enzimas desta via metabólica: a síntase do palmitato. A metabolização do palmitato formado implica a sua prévia “activação” por acção catalítica da sintétase de acil-CoA (ver equação 1). Quer o palmitato sintetizado endogenamente quer os ácidos gordos que provêm da dieta podem, depois de activados, servir como substratos na síntese de triacilgliceróis. Ao processo de formação de triacilgliceróis chama-se esterificação.

ácido gordo + CoA + ATP  acil-CoA + AMP + PPi (1) 

O acetil-CoA, que é o substrato da lipogénese, forma-se na mitocôndria a partir do piruvato (produto da glicólise) por acção catalítica da desidrogénase do piruvato. No entanto, as enzimas envolvidas na conversão da acetil-CoA em palmitato estão no citoplasma e não na mitocôndria. O transporte de acetil-CoA da mitocôndria para o citoplasma envolve a (1º) formação de citrato na mitocôndria (síntase do citrato: ver equação 2), (2º) o transporte de citrato para o citoplasma (ver equação 3) e (3º) a regeneração de acetilCoA no citoplasma (ATP-citrato líase: ver equação 4).

acetil-CoA + oxalacetato + H2O  citrato + CoA (reacção na mitocôndria) (2) citrato (mitocôndria)  citrato (citoplasma) (3) citrato + CoA + ATP  oxalacetato + acetil-CoA + ADP + Pi (reacção no citoplasma) (4) 

A síntese do palmitato ocorre pela adição sucessiva de unidades de 2 carbonos ao grupo acetilo do acetil-CoA. Estas unidades de 2 carbonos também têm origem no acetil-CoA mas a sua utilização requer a prévia “activação” a malonil-CoA. A carboxílase de acetil-CoA (ver equação 5) é uma lígase que contém como grupo prostético a biotina e que catalisa a formação de malonil-CoA. A reacção pode ser entendida como a acoplagem de um processo exergónico (a hidrólise do ATP) com outro endergónico (a de carboxilação da acetil-CoA). A síntese de malonil-CoA é o primeiro passo da lipogénese mas, mesmo em células onde a lipogénese não é um processo relevante ou não existe (músculos esquelético e cardíaco), a carboxílase de acetil-CoA tem um papel importante pois o malonil-CoA regula (inibe) a oxidação dos ácidos gordos.

ATP + H2O + CO2 + acetil-CoA  ADP + Pi + malonil-CoA

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A síntese do palmitato começa com a (1) transferência de um resíduo acetilo da acetil-CoA para um grupo tiol de um resíduo de cisteína da síntase e (2) com a transferência do resíduo malonilo da malonil-CoA para outro grupo tiol, o grupo tiol da 4’-fosfopanteteína. Seguidamente ocorre (3) a transferência do resíduo acetilo para o carbono 2 do resíduo malonilo com libertação do CO2 e a formação de aceto-acetil-enzima, (4) a redução dependente do NADPH do aceto-acetil-enzima a Dhidroxi-acil-enzima, (5) a desidratação do D-hidroxi-acil-enzima a 2 -enoil-enzima e (6) a redução também dependente do NADPH do 2 -enoilenzima a acil-enzima. Após a adição de uma unidade de 2 carbonos ao acetilo o acil-enzima formado é o butiril-enzima (4C). A transferência do resíduo acilo ligado à 4’-fosfopanteteína para a cisteína e de um novo malonilo (do malonil-CoA) para a 4'-fosfopanteteína permite a continuação da síntese em sucessivos ciclos de adição de 2 carbonos. Na fase de palmitil-enzima (C16) ocorre (7) a hidrólise (tioestérase) e a libertação de palmitato não esterificado. Partindo de acetil-CoA, em cada ciclo catalítico (de 6 passos) são acrescentados 2 carbonos e, ao fim de 7 ciclos, dá-se uma hidrólise que liberta palmitato (C16). Em cada ciclo o dador dos 2 carbonos acrescentados é o malonilCoA e o carbono 2 do resíduo de malonilo liga-se no carbono carboxílico do ácido gordo saturado intermediário (com sucessivamente 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 14 carbonos) que é substrato em cada ciclo.

7 malonil-CoA + acetil-CoA + 14 NADPH  palmitato + 6 H2O + 14 NADP+ + 7 CO2 + 8 CoASH 

Uma via metabólica que poderá ter relevância no processo anaplerótico compensador inclui a acção da enzima málica: o oxalacetato é reduzido a malato (desidrogénase do malato; ver equação 7); de seguida, o malato é oxidado a piruvato (enzima málica; também designada de desidrogénase do malato dependente do NADP+ ; ver equação 8) e, por último, o piruvato entra para a mitocôndria onde é convertido em oxalacetato pela acção da carboxílase do piruvato (equação 9). Esta via permite, simultaneamente, fornecer parte dos equivalentes redutores (na forma de NADPH) para a actividade da síntase do palmitato e “transportar” oxalacetato do citoplasma para a matriz.

oxalacetato + NADH  malato + NAD+ (7) malato + NADP+  piruvato + CO2 + NADPH (8) piruvato + ATP + CO2  oxalacetato + ADP + Pi (9) 

O destino metabólico do palmitato formado é ser tioesterificado com a CoA formando palmitil-CoA (sintétase de acil-CoA; ver equação 1) que pode estar na origem de triacilgliceróis e outros lipídeos (esterificação), de ácidos gordos com maior número de carbonos (elongação), de ácidos gordos insaturados (dessaturação) ou sofrer, eventualmente, beta oxidação

DIABETES TIPO I E DIABETES TIPO II DIABETES TIPO I  Ocasionada pela destruição da célula beta que eventualmente leva ao estágio de deficiência absoluta de insulina, quando a administração de insulina é necessária para prevenir cetoacidose, coma e morte;  A destruição das células beta é geralmente causada por processo auto-imune, que pode se detectado por auto-anticorpos circulantes como anti-descarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD), anti-ilhotas e anti-insulina, e, algumas vezes, está associado a outras doenças auto-imunes como a tireoidite de Hashimoto, a doença de Addison e a miastenia gravis. Em menor proporção, a causa da destruição das células beta é desconhecida (tipo 1 idiopático);  O desenvolvimento do diabetes tipo 1 pode ocorrer de forma rapidamente progressiva, principalmente, em crianças e adolescentes (pico de incidência entre 10 e 14 anos), ou de forma lentamente progressiva, geralmente em adultos.

DIABETES TIPO II  Caracteriza-se por defeitos na ação e secreção da insulina. Apresenta resistência na ação da insulina e uma deficiência relativa de insulina que se acentua com o decorrer dos anos de evolução da doença;  A administração de insulina nesses casos, quando efetuada, não visa evitar cetoacidose, mas alcançar controle do quadro hiperglicêmico;

 O DM2 pode ocorrer em qualquer idade, mas é geralmente diagnosticado após os 40 anos;  Essa forma de diabetes vem da associação de forte predisposição genética e familiar com o estilo de vida e os fatores ambientais da pessoa; OBS: A indicação da insulina no tratamento do DM2 reserva-se para diabéticos sintomáticos, com hiperglicemia severa, com cetonemia ou cetonúria, mesmo recém-diagnosticados, ou para diabéticos que não respondam ao tratamento com dieta, exercício e/ou hipoglicemiante oral, anti-hiperglicemiante ou sensibilizadores da ação de insulina.

SINAIS E SINTOMAS NO QUADRO CLINICO ODOR FRUTADO Devido a cetoacidose diabética a respiração torna-se mais profunda e rápida como uma tentativa compensatória para excreção de CO 2 (respiração de Kussmal). Além disso, ocorre a conversão não enzimática de acetoacetato em acetona gerando o chamado odor frutado do hálito (hálito com cheiro de acetona). EMAGRACIMENTO/PERDA DE PESO Pelo fato de a diabetes mellitus tipo 1 ser uma deficiência na produção de insulina (não produz insulina) o organismo não consegue armazenar energia em forma de gordura e nem de glicogênio e, também, não consegue produzir proteínas nos músculos, uma vez que a insulina é importante para esses processos. Assim sendo, sem produção de reserva e sem entrada de glicose nos tecidos estes precisam consumir a reserva que possuem causando, com o tempo, o emagrecimento. CANSAÇO O cansaço é gerado porque como no Diabetes Mellitus Tipo 1 não há produção de insulina, as células dos tecidos e órgãos ficam sem suprimento da sua principal fonte de energia, ou seja, de glicose. Com isso, sem o combustível celular o sintoma gerado é o cansaço na pessoa. Além disso, o cansaço pode ser gerado pela desidratação. ENURESE NOTURNA Enurese noturna é definida como a perda involuntária de urina que ocorre à noite e durante o sono. O Diabetes Mellitus Tipo 1 gera enurese noturna, pois como a glicose que chega nos rins não é totalmente absorvida grande quantidade de água é recrutada do corpo para dilui-la gerando uma poliúria (glicosúria). Assim sendo, pela manifestação de poliúria (glicosúria) a pessoa acaba urinando enquanto dorme. POLIDIPSIA Definida como sede excessiva, a polidipsia é um sintoma do Diabetes Mellitus Tipo 1, pois como o diabetes tipo 1 gera glicosúria (poliúria com presença de glicose na urina), a pessoa acaba perdendo uma quantidade significativa de água. Assim sendo, o organismo ativa o mecanismo da sede como forma de se defender da falta de água que a poliúria (glicosúria) está ocasionando.

SONOLÊNCIA Devido à deficiência de glicose no Sistema Nervoso e sabendo que ele é alimentado apenas por glicose (se não tiver glicose usará corpos cetônicos) em condições normais, o sistema nervoso fica sem quantidade de energia suficiente para que se mantenha ativo gerando, assim, a sonolência nos indivíduos com Diabetes Mellitus Tipo 1. HIPOCORADO Devido ao fato de que a Diabetes Mellitus Tipo 1 é caracterizada pela deficiência na produção de insulina e que ela é essencial, também, para a produção de proteínas, a falta de insulina provoca uma pouca produção de melanina caracterizando uma pele hipocorada (pouca coloração da pele).

VALORES NORMAIS DE GLICEMIA EM ADULTO E EM CRIANÇAS

EXERCICIOS FISICOS E ALIMENTAÇÃO PARA UM DIABETICO Referência: Departamento de Clínica Médica - Faculdade de Ciências Médicas - UNICAMP

Em diversas condições fisiológicas, o transporte de glicose através da membrana celular é um fator limitante na utilização de glicose pelo músculo esquelético (KUBO; FOLEY, 1986; CLINE et al., 1999). A insulina e o exercício físico são os estimuladores fisiologicamente mais relevantes do transporte de glicose no músculo esquelético (HAYASHI et al., 1997; GOODYEAR; KAHN, 1998). Embora agudamente o exercício não seja capaz de aumentar a

fosforilação em tirosina do IR e nem de aumentar a fosforilação em tirosina do IRS-1 estimulada por insulina (HENRIKSEN, 2002), observa-se que o exercício potencializa o efeito da insulin na fosforilação do IRS-2 com conseqüente aumento da atividade da PI(3)K (HOWLETT et al., 2002). Além disso, ocorre também uma maior fosforilação em serina da Akt, proteína fundamental para iniciar a translocação do GLUT4 para a membrana citoplasmática (WOJTASZEWSKi et al., 1999). Resultados publicados por nosso laboratório mostraram que o exercício de endurance melhora a sensibilidade à insulina, aumentando a fosforilação do IRS-1 e IRS-2 bem como a associação dessas proteínas com a PI(3)K em animais estimulados com insulina quando comparados aos animais controle (LUCIANO et al., 2002). O GLUT4 é o maior transportador de glicose expresso no músculo esquelético, e a sua translocação do meio intracelular até a membrana plasmática e túbulos T constitui-se no principal mecanismo através do qual ambos insulina e exercício efetuam o transporte de glicose no músculo esquelético (HAYASHI et al., 1997; GOODYEAR; KAHN, 1998). A atividade contrátil do músculo pode estimular a translocação do GLUT4 na ausência de insulina (HAYASHI et al., 1997; GOODYEAR; KAHN, 1998), e alguns estudos sugerem que existem diferentes “pools” intracelulares de GLUT4, um estimulado por insulina e um estimulado pelo exercício (DOUEN et al., 1990; CODERRE et al., 1995). Portanto, os efeitos da insulina e da contração muscular são aditivos, sugerindo que a insul...