Gliconeogênese Resumo PDF

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Anotações da aula em conjunto com anotações de livros como o Lehninger e outros. Importante para estudo do metabolismo. Resumo completo e de fácil entendimento. ...

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Gliconeogênese Síntese de glicose a partir de não carboidratos: glicerol, lactato, aminoácidos, piruvato, propionato. Glicose tbm pode ser produzida a partir da frutose. - Fígado armazena glicose - Músculo armazena glicose exclusiva para músculo, só pode ser degradada lá. Se cortar os carboidratos da dieta, existem órgãos que precisam dela para obter energia: o cérebro precisa de 12g glicose por dia, para isso que serve a gliconeogênese, no período de não ingesta de carboidratos. O nível de glicose no sangue deve ser mantido para suportar o metabolismo dos tecidos que usam glicose como substrato primário: cérebro, eritrócitos, medula renal, cristalino, córnea e testículos. Permite manutenção dos níveis sanguíneos de glicose muito tempo depois de toda a glicose da dieta ter sido absorvida e completamente oxidada e de toda a glicose armazenada como glicogênio ter sido usada. Ocorre em dois tecidos: FÍGADO: o principal da gliconeogênese, principal para a síntese de glicose; TECIDO EXTRA-HEPÁTICO. Importa o intermediário que será utilizado para síntese de glicose no fígado. Obs: Glicogenólise Glicogenólise: formação de glicose ou de glicose-6-fosfato a partir de glicogênio – deve ser diferenciada da gliconeogênese. Se refere à quebra de glicogênio em glicose e, portanto, não corresponde a síntese de nova glicose.

CICLO DE CORI E DA A ALANINA LANINA São importantes ciclos entre tecidos, envolvem a gliconeogênese. Os dois dependem da gliconeogênese no fígado, seguida por liberação de glicose e seu uso em um tecido periférico. Ambos fornecem suprimento contínuo de glicose a tecidos que necessitam dela como sua fonte primária de energia. Para participar desses ciclos, os tecidos periféricos devem liberar alanina ou lactato como produtos finais do metabolismo da glicose. CICLO DE CORI (ciclo glicose-l glicose-lactato) actato) (AULA) Lactato, quando produzido por FL, sangue, fígado. Duas moléculas de lactato + 6 ATP produzem glicose, vai do fígado para a corrente e é absorvida por célula que produziu esse lactato. (DEVLIN) Glicose entra nos glóbulos vermelhos, ocorre glicólise, produz 2 Lactato e 2 ATP. O lactato vai para o fígado, lá ocorre a gliconeogênese e, com o uso de 6 moléculas de ATP, ocorre síntese de glicose. No ciclo de cori, apenas duas moléclas de ATP são produzidas por molécula de glicose para produção de lactato. São necessárias 6 moleculas de ATP para síntese de glicose no ciclo de cori. CICLO DA AL ALANINA ANINA (ciclo glicose-al glicose-alanina) anina) O NADH gerado pela glicólise, no ciclo da Alanina, não é usado para reduzir piruvato a lactato, se o fizesse, o piruvato não estaria disponível para conversão em alanina por transaminação com glutamato. Em tecidos que têm mitocôndrias, equivalentes de redução de NADH são transportados para dentro das mitocôndrias

pela lançadeira malato/aspartato ou pela lançadeira glicerol fosfato para a síntese de ATP por fosforilação oxidativa. (AULA) Um tecido produz piruvato, que tem lançadeira e mitocôndria. Os elétrons de NAD irão para a mitocôndria. Não terá NAD+ suficiente para a ação da lactato desidrogenase, faz com que o lactato fique em sua forma piruvato. Todo alfa cetoácido que receber grupamento amino se transforma em aminoácido. O piruvato se transforma em alanina, sangue, fígado. A alanina perde seu grupamento amino e se transforma em piruvato. O piruvato segue a gliconeogênese. Mas o grupamento amino é tóxico para a célula, é necessário que seja transformado para ser excretado. É transformado em ureia, cai no sangue e é eliminada pelos rins. Para transformar amino em ureia são necessários 4ATPs. Então, quando há Alanina ocorre gliconeogênese e síntese de ureia. (DEVLIN) Glicose entra no músculo, onde ocorre glicólise com produção de 2NADH (que ao ser oxidado produz de 3 a 5 ATP) e 2ATP e 2 piruvato. O piruvato sofre transaminação e vira alanina. A alanina vai para o fígado, onde há 2 vias ocorrendo 1. Duas alaninas se transformam em 2 piruvatos, e com o consumo de 6ATP, ocorre a gliconeogenese e há produção de glicose; 2. A alanina perde o grupamento amino e, com consumo de 4ATP ocorre a ureogênese, formando uréia, que é excretada pelos rins. O ciclo da alanina transfere energia do fígado para tecidos periféricos, e graças a 5-7 moléculas de ATP produzidas por molécula de glicose, é energeticamente mais eficiente. Mas a produção de ureia requer 4 moléculas de ATP e aumenta a quantidade de ATP necessária para 10 moléculas por molécula de glicose. Isso e a necessidade de O2 e mitocôndrias nos tecidos periféricos distinguem o ciclo da alanina do de cori. A glicose retorna, é absorvida por tecido extra-hepático.

Razão principal da gliconeogên gliconeogênese: ese: - Para tecidos que não tem glicose e só degradam glicose, especialmente o sem mitocôndria (COM FERMENTAÇÃO LÁTICA) e o com mitocôndria (SEM O2). Objetivo é transferir energia do fígado para o tecido EH. Não pode mantar ATP, não pode ser transferido porque é hidrolisado no sangue. Investir em glicose. Essa energia para síntese de glicose vem da oxidação de áxidos graxos (fornece energia para a gliconeogênese).

- A gliconeogênese usa todas as reações reversíveis da glicose. As irreversíveis são próprias da glicólise. Precisa de outra enzima, de outra reação, para fazer reação inversa. Veremos as irreversíveis.

(DEVLIN) SÍNTESE DE GLICOSE A P PAR AR ARTIR TIR DE LACT LACTA ATO A gliconeogenese a partir de lactato requer ATP. 2 lactato + 6ATP + 6H2O -> Glicose + 6ADP + 6Pi + H+ Muitas enzimas da glicólise são usadas para gluconeogenese a partir de lactato. Mas algumas reações diferentes são necessárias porque a glicólise produz 2ATPS, e a gliconeogênese requer 6ATPs por molécula de glicose, e três etapas são irreversíveis, reações catalisadas por glucoquinase, 6-fosf 6-fosfofruto-1-quinase ofruto-1-quinase e piruvat piruvato o quinase quinase. Etapa inicial da lactato-gliconeogênese é a conversão de lactato em piruvato pela lactato desidrogenase. O NADH gerado nessa conversão é usado em outra parte da via. O piruvato não pode ser convertido em fosfoenolpiruvato pela piruvato-quinase porque a reação é irreversível nas condições intracelulares. Piruvato é convertido em fosfoenolpiruvato pelo acoplamento das reações catalisadas por piruv piruvato ato carboxilase que requer ATP, e a fosfoenolpiruv fosfoenolpiruvato ato ca carbox rbox rboxiquinase iquinase iquinase, que requer GTP. O CO2 gerado pela fosfoenolpiruvat osfoenolpiruvato o carboxiquinase e o HCO3- requerido pela pir piruv uv uvato ato carboxilase são ligados pela reação catalisada pela anidrase carbônica (CO2 + H2O  H2CO3  H+ + HCO3-). A conversão de piruvato a fosfoenolpiruvato requer 2 molécula de ATP. Isso contrasta na reação contraria da glicólise, que rende apenas uma molécula de ATP. A localização da piruvato carboxilase na mitocôndria torna-se obrigatória para a conversão de piruvato citosólico em fosfoenolpiruvato citosólico. Entretanto, como a fosf fosfoenolpiruvat oenolpiruvat oenolpiruvato o carboxiquinase esta presente em ambos os compartimentos citosol e matriz mitocondrial, há duas rotas que o oxaloacetato pode tomar para chegar à glicólise. - Fosfoenolpiruv Fosfoenolpiruvato ato carboxiquinase mitocondrial converte oxaloacetato em fosfoenolpiruvato que, então, atravessa a membrana mitocondrial interna. - Converte oxaloacetato em aspartato, que sai da mitocôndria por meio do antiporte glutamato-aspartato. Aspartato contribui com seu grupo amino para o alfacetoglutarato no citosol, para produzir oxaloacetato, que é usado pela fosf fosfoenolpiruvato oenolpiruvato carbox carboxiquinase iquinase citosólica para produzir fosfoenolpiruvato.

(AULA) 1. PIRUVATO  FOSFOENOLPIRUVATO - Piruvato  Oxaloacetato Primeiro faz carboxilação, coloca CO2 na molécula de piruvato (3C) + 1CO2  oxaloacetato (4C). Oxaloacetato é quebrado com investimento de energia para se transformar em fosfoenolpiruvato. A piruvato carboxilase (piruvato em OOA) precisa de cofator (presente em enzimas que fazem carboxilação), a BIOTINA. Bicarbonato é molécula precursora do CO2. Quando CO2 entra na corrente (quando está dissolvido em H2O)  CO2 + H2O  H2CO3 (ácido carbônico)  HCO3- + H+. É um ácido, libera H+. Na verdade o CO2 é bicarbonato. A piruvato ca carboxilase rboxilase pega piruvato + bicarbonato + ATP e transforma piruvato em oxaloacetato.

Para o bicarbonato entrar, as enzimas têm sítio próprio para CO2, ele é ligado na BIOTINA, que é ligada a uma lisina. É móvel, vai para o sítio de carregamento de CO2. Se move e vai para sitio de transferencia de CO2 para piruvato.

- Oxaloacetato  Fosfoenolpiruvato GTP é o fornecedor de energia. Fosfoenolpiruv osfoenolpiruvato ato carboxiquinse fosforila o oxaloacetato com eliminação do CO2 que entrou e deixa fosfoenolpiruvato. E então por que deve entrar CO2 se ele vai sair? Porque junto do CO2 entra energia. Dá energia para voltar. Para energizar gasta primeiro 1ATP e depois 1GTP (colocando fosfato) e se transforma em GDP.

(DEVLIN) Gliconeogênese usa muitas enzimas gl glicolíticas icolíticas na direção inve inversa rsa Enzimas da glicólise operam na direção inversa para converter fosfoenolpiruvato em frutose-1,6-bifosfato durante a gliconeogênese. A geração de equivalentes de redução (NADH) pela lactato desidrogenase (gliconeogênese) é equilibrada pelo uso de equivalentes de redução pela gliceraldeído-3-f gliceraldeído-3-fosfato osfato desidrogenase (glicólise). A 6-fosfofruto-1-quinase catalisa uma reação irreversível e não pode converter frutose-1,6-bifosfato em frutose-6-fosfato. Um modo de contornar isso é fornecido pela frutose-1,6-bifosfatase que hidrolisa frutose1,6-bifosfato a frutose-6-fosfato. (AULA) Outras reações catalisadas pela frutose-1,6-bif frutose-1,6-bifosfatase: osfatase: hidrolisa a ligação do fosfato do Carbono 1. A frutose-6-fosfato se transforma em glicose-6-fosfato; fosf fosfoglicose oglicose isomerase equilibra. A glicose-6-fosf glicose-6-fosfatase atase quebra glicose-6-fosfato em glicose. Essa enzima está no REL, tem que entrar no REL, encontra glicose-6-f glicose-6-fosfatase osfatase que quebra Pi e glicose; encerra no fígado. A glicose-6-fosfatase substitui a glucoquinase (glicólise) na última etapa da gliconeogênese, e sua função é gerar glicose para liberação na corrente sanguínea. A glicose-6-f glicose-6-fosfatase osfatase é uma proteína integral de membrana do RE, com seu sitio ativo disponível para hidrolise de glicose-6-fosfato na superfície luminal. Um transportador move glicose-6-fosfato através da membrana do RE. Um defeito genérico no transportador ou na fosfatase interfere com a gliconeogênese e resulta no acumulo de glicogênio no fígado, como discutido mais adiante para o metabolismo do glicogênio.

(DEVLIN) GLICOSE É SINTETIZADA A P PAR AR ARTIR TIR DA MAIORIA DOS AMINOÁCIDOS

Todos os aminoácidos, exceto leucina e lisina, podem fornecer carbonos para a síntese de glicose por gluconeogênese. Se o catabolismo de um aminoácido produzir piruvato ou oxaloacetato, síntese de glicose pode ocorrer a partir desse aminoácido. O oxaloacetato é um intermediário da gliconeogenese e o piruvato é facilmente convertido em oxaloacetato pela piruvato carboxilase. O catabolismo de aminoácidos fornece carbonos para o ciclo TCA em vários pontos. Enquanto ocorre síntese de intermediários do ciclo TCA, ocorre síntese de oxaloacetato. Reações que levam à síntese de intermediários do ciclo TCA são chamadas de reações anapleróticas e sustentam a gliconeogênese porque permitem que ocorra a síntese de oxaloacetato. Reações catalisadas por piruvato carboxilase e glutamato desidro desidrogenase genase são bons exemplos de reações anapleróticas. Piruvato + ATP + HCO3  Oxaloacetato + ADP + Pi + H+ Glutamato + NAD(P)  Alfa cetoglutarato + NAD(P)H + NH4 + H+ Por outro lado, a reação catalisada pela glutamato-o glutamato-oxaloacetato xaloacetato transam transaminase inase (alfa cetoglutarato + aspartato  glutamato + oxaloacetato) não é anaplerótica, porque não ocorre a síntese de intermediários do ciclo TCA, isto é, geração de oxaloacetato a partir de aspartato é equilibrada pela conversão de alfacetoglutarato em glutamato. Com a gliconeogenese a partir de aminoácidos impõe uma carga de nitrogênio sobre o fígado, existe uma relação estreita entre síntese de ureia e síntese de glicose a partir de aminoácidos. Na figura, duas moléculas de alanina são metabolizadas, uma gerando NH4+ e a outra, aspartato, o substrato primário para o ciclo da uréia. Aspartato sai da mitocôndria e torna-se parte do ciclo da ureia, após reagir com a citrullina. O carbono do aspartato é liberado como fumarato, que é convertido em malato pela fumar fumarase ase citosólica citosólica. Este malato e outro malato da mitocôndria são convertidos em glicose por enzimas citosólicas da gliconeogenese. Um equilíbrio é atingido entre equivalentes de redução (NADH) gerados e os necessários no citosol e na matriz mitocondrial. A soma das reações da figura dá simplesmente: 2 Alaninas + 10ATP + CO2  Glicose + Uréia + 10ADP + Pi A leucina e a lisina são os únicos aminoácidos que não podem funcionar como fontes de carbono para a síntese de glicose. Eles são cetogênicos, mas não glicogenicos. Todos os outros aminoácidos são glucogenicos e cetogenicos. Aminoacidos glucogenicos dao origem a síntese se piruvato ou oxaloacetato, enquanto aminoácidos que são glucogenicos e cetogenicos também geram o corpo cetonico acetoacetato, ou acetil CoA, que é facilmente convertido em acetoacetato. Acetil CoA é produto final do metabolismo da lisina, e acetoacetato e acetil-CoA são produtos finais do metabolismo da leucina. Nenhuma via é capaz de converter acetoacetato ou acetil-CoA em piruvato ou oxaloacetato. Acetil-CoA não pode ser usado para síntese de glicose porque a reação do complexo piruv piruvato ato desidrogenase é irreversível: Piruvato + NAD+ + CoASH  Acetil-CoA + NADH + CO2 Poderia comentar-se que o oxaloacetato é gerado a partir de Acetil CoA pelo ciclo TC, por meio dessa serie de reações: Acetil-CoA  Citrato  2CO2 + Oxaloacetato Contudo, isso não considera o oxaloacetato necessário para a formação de citrato a partir de Acetil CoA: Acetil-CoA + Oxaloacetato  Citrato + CoA Descarboxilação do citrato pelo ciclo TCA regenera o oxaloacetato: Citrato  2CO2 + Oxaloacetato

Somando essas reações, da a reação para uma volta do ciclo TCA: Acetil CoA  2CO2 + CoA Assim, não ocorre síntese de um intermediário do ciclo TCA durante a oxidação completa de Acetil CoA pelo ciclo TCA. Portanto, é impossível, para animais, sintatizarem glicose a partir de Acetil CoA. Pode ocorrer via glicolítica e gliconeogenese ao mesmo tempo? Não! As duas vias são coordenadas. Se tiver uma com maior atividade, a outra estará inibida.

(AULA) Cori: Lactato  Citosol  lactato desidrogenase  NADH  Piruvato  Produz NAD+ Lactato + NADH  Piruvato + NAD+ (uso mais para frente)

O piruvato entra na mitocôndria que tem proteína translocadora de piruvato. A membrana plasmática é permeável ao piruvato. Na mitocôndria, o piruvato encontra piruvato carboxilase (enzima mitocondrial) que o transforma em oxaloacetato com consumo de ATP e de CO2. Essa primeira reação precisa ser na mitocôndria. Oxaloacetato: encontrar enzima mitocondrial  fosfoenolpiruvato se receber grupamento amino  aminoácido Alfa cetoácido Fosfoenolpiruvato sai da mitocôndria e vai para o citosol. O glutamato (se transforma e sai da mitocôndria) doa grupamento amino, se transforma em citrulina e sai por translocador. O aspartato doa grupamento amino para alfacetoglutarato e volta para a mitocôndria. Aspartato  Oxaloacetato  Fosfoenolpiruvato com consumo de GTP e de CO2. Tenho 2 fosfoenolpiruvato, 2 fosfoglicerato, 2 3-fosfoglicerato, ATP doa e forma 2 1,3-bifosfoglicerato. O NADH agora será usado para formar o gliceraldeído-3-fosfato. As duas pela aldose  frutose-1,6-bifosfato... reações reversíveis da glicose; forma glicose.

Via da gliconeogênese (Alanina) Alanina faz ciclo da Alanina. Doa grupamento amino para alfacetoglutarato, se transforma em glutamato e a alanina em piruvato. Há duas entradas na mitocôndria. Glutamato e Piruvato entram na mitocôndria: Piruvato  Oxaloacetato  pode sofrer oxirredução  Malato Piruvato  CO2  Oxaloacetato  Aspartato Glutamato  sofre oxidação  amônia e alfacetoglutarato

O malato e o aspartato saem. A citrulina e a orn são intermediarias do ciclo da ureia. O aspartato, ao doar grupamento amino para citrulina, se transforma em malato. O malato, no citosol, pega NADH, sofre oxirredução, libera NAD+ e oxaloacetato  1,3-bifosfoglicerato e para formar gliceraldeido-3-fosfato precisa do NAD+ produzido anteriormente. Isso que ocorre no ciclo da ureia pela gliconeogênese.

Glicose pode ser sintetizada a partir de ácidos grax graxos os com numero impar Exceção a regra que diz que glicose não pode ser sintetizada a partir de ácidos graxos. Se o acido tiver uma cadeia metil (acido fitanico) ou ácidos com numero impar de carbono. O catabolismo deles gera propionil-CoA, que é um bom precursor para a gliconeogênese já que gera oxaloacetato por via anaplerótica. Fosforilação de glicerol pela glicerol quinase produz glicerol-3-fosfato que é convertido pela glicerol 3fosfato desidrogenase em di-hidroxiacetona fostato, um intermediário da gliconeogênese.

Glicose é sintetizada a partir de fru frutose tose Consumimos sacarose que gera glicose e frutoe após a hidrolise pela sacarase no intestino. No fígado, a frutose é fosforilada pela frutoquinase que gera frutose-1-fosfato e não frutose-6-fosfato. A aldolase quebra frutose 1,6-bifosfato quebra também frutose-1-fosfato para formar di-hidroxicetona fosfato e gliceraldeído. Gliceraldeido tem vários destinos possíveis. Pode ser oxidadopor uma aldeído desidrogenase ou fosforilado por uma quinase. A via favorecida é conversão em gliceraldeído 3-fosfato pela triose quinase. 2 moleculas de di-hidroxicetona fosfato obtidas de uma molécula de glicose podem ser convertidas em glicose por enzimas da gliconeogênese ou em piruvato ou lactato pelo ultimo estagio da glicólise. Conversao de frutose em lactato é chamada de frutólise.

Gliconeogenese requer gasto de A ATP TP ATP para síntese de glicose é fornecido por oxidação de ácidos graxos. Condicoes metabólicas nas quais o fígado é exigido para sintetizar glicose geralmente favorecem a disponibilidade aumentada de ácidos graxos no sangue. Esses são oxidados pelas mitocôndrias a corpos cetonicos, com produção concomitante de grandes quantidades de ATP. (DEVLIN) REGULA REGULAÇÃO ÇÃO DA GLICONEOGÊNESE Regulação da gliconeogênese ocorre em múltiplos pontos. As enzimas que são usadas para contornar as etapas irreversíveis da glicólise estão primariamente envolvidas na regulação da via – isto é, piruvato carboxilase carboxilase, fosf fosfoenolpiruvato oenolpiruvato carbox carboxiquinase iquinase , frutose-1,6-bif frutose-1,6-bifosfatase osfatase e glicose-6-fosfatase glicose-6-fosfatase. A regulação da gliconeogenese hepática é muito semelhante à regulação da glicólise hepática. Inibição da glicólise em seus principais pontos regulatórios, ou repressão da síntese de enzimas que contornam esses

pontos (glucoquinase, 6-fosfofruto-1-quinase e piruv piruvato ato quinase quinase), aumenta muito a efetividade das enzimas gluconeogênicas. A ativação da gliconeogênese é, portanto, realizada, em grande parte, por inibição da glicólise. A oxidação de ácidos graxos invariavelmente ocorre junto com a gliconeogênese. Promove a síntese de glicose, em parte por suprir o ATP necessário e por aumentar as concentrações de estado estacionário acetil CoA mitocondrial e NADH. Esses dois produtos da oxidação de ácidos graxos são potentes ativadores da piruvato desidrogenase quinase, que fosforila e inativa o complexo piruvato desidrogenase. Isso evita que o piruvato seja convertido em Acetil CoA, assim conservando piruvato para a síntese de glicose. Acetil CoA é também um efetor alosterico positivo da piruv piruvato ato carboxilase carboxilase, que, juntamente com inibição do complexo piruv piruvato ato desidrogenase desidrogenase, direciona o carbono do piruvato em oxaloacetato para a síntese de glicose. O aumento de oxaloacetato devido ao aumento ...