Gluconeogenesis, Ciclo de cori, Ciclo de Cahill y Regulación de la Gluconeogénesis Hepática PDF

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Resumen de los capítulos de metabolismo hepático incluyendo los subtemas de Gluconeogénesis, Ciclo de cori, Ciclo de Cahill y Regulación de la Gluconeogénesis Hepática...

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Gluconeogénesis Es el proceso de síntesis de glucosa a partir de sustratos que no son glúcidos con el fin de mantener la glicemia normal y el aporte de glucosa al cerebro y a los tejidos anaeróbicos. Los sustratos son: Lactato Producido por tejidos anaeróbicos o el músculo esquelético sobreexcitado. Aminoácidos Glucogénicos o Mixtos Derivan de la catabolia de la proteína muscular y epidérmica. Glicerol Procedente de las grasas. Piruvato Propionato Los órganos gluconeogénicos importantes son el hígado y el riñón porque poseen actividad de glucosa-6-fosfatasa, por lo que le pueden aportar glucosa a plasma. En la gluconeogénesis se verifican el ciclo de Cori y el ciclo de la alanina, también conocido como ciclo de Cahill. Mientras en un hepatocito se está dando la glicólisis, la gluconeogénesis tiene que estar inhibida, y viceversa, porque la glicólisis le presta muchas enzimas a la gluconeogénesis. Importancia Fisiológica Es importante cuando la persona ha consumido toda la glucosa absorbida y almacenada y necesita seguirle produciendo glucosa al cerebro y a los tejidos anaeróbicos (eritrocitos). El cerebro vive casi exclusivamente de la glucosa, por lo que esta se debe producir permanentemente. Es el tejido de mayor consumo de glucosa en el cuerpo. Cuando la persona ha consumido toda la glucosa ingerida y absorbida, se dice que está en estado de ayuno y necesita seguir produciendo glucosa. Consumo de Glucosa El consumo de glucosa oscila entre 160 y 180 gramos al día. 120 gramos se van al cerebro, que es un tejido altamente consumidor de la glucosa. El cerebro es el que sufre el impacto directo de la hipoglucemia. Por esta razón, es más grave la hipoglucemia que la hiperglicemia. Gluconeogénesis a Partir del Lactato El lactato es producido por los tejidos anaeróbicos, así como los eritrocitos, la cornea, el cristalino, la médula renal o el músculo esquelético sobreexcitado. Si el músculo esquelético está haciendo ejercicio, el aporte sanguíneo aumenta, causando el aumento del aporte de oxígeno. Como hay mucha exigencia de producción de ATP, el proceso oxidativo aeróbico no es suficiente para la contracción muscular. Recurre a la glicólisis aeróbica, ya que está ocurriendo en presencia de oxígeno, pero está produciendo lactato. Se denominó el efecto Warburg.

El lactato producido alcanza el plasma y se transporta al hígado y al riñón, donde se va a reconvertir otra vez a glucosa. Si el proceso resulta bloqueado en el ayuno, se produce hipoglicemia y acidosis láctica, ya que el lactato no se puede convertir en glucosa. La acidosis láctica es una acidosis metabólica y se produce cuando el organismo aumenta por encima de lo normal la producción de lactato en procesos isquémicos, donde hay falta de riego sanguíneo. Cada vez que se expone un tejido a hipoxia tisular, se da la sobreproducción de lactato como respuesta metabólica, causando acidosis láctica. Para evitar esto, el organismo transporta el lactato al hígado, donde se reconvierte en glucosa. Vía Metabólica El lactato alcanza el citosol del hepatocito, donde la lactato deshidrogenasa, utilizando NAD+, lo convierte en piruvato. Se produce NADH+H+ a nivel citoplasmático. El piruvato difunde las membranas mitocondriales y alcanza la matriz del hepatocito. En la matriz mitocondrial, el piruvato se carboxila a oxaloacetato por medio de la piruvato carboxilasa, que es dependiente de biotina y consume ATP. El oxaloacetato es impermeable a las membranas mitocondriales. No puede salir libremente al citosol. Para sacar el oxaloacetato al citosol, hay 3 alternativas: Utilizando la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, descarboxilar el oxaloacetato en presencia de GTP y convertirlo en fosfoenolpiruvato, que sí es permeable. Utilizando la aspartato aminotransferasa (AST) y el fosfato de piridoxal, transaminar el oxaloacetato intramitocondrialmente con glutamato procedente del citosol y convertirlos en aspartato y alfacetoglutarato, respectivamente. El aspartato pasa de la matriz al citosol, y su salida es compensada con la entrada de glutamato. En el citosol, el aspartato se transamina con alfacetoglutarato utilizando la aspartato aminotransferasa citoplasmática y fosfato de piridoxal. Se convierten en oxaloacetato y glutamato. El oxaloacetato es descarboxilado por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa citoplasmática y GTP y se convierte en fosfoenolpiruvato. El piruvato no puede convertirse directamente en PEP porque en la glicólisis, la reacción de PEP a piruvato con la piruvato quinasa y ADP es irreversible. La reacción es irreversible porque solo se aprovechan la mitad de las calorías. El resto se libera en forma de calor, desplazando la reacción del equilibrio. La transformación de piruvato a fosfoenolpiruvato gasta 2 moles de ATP. Una cuando pasa a oxaloacetato y otra cuando pasa a PEP. El PEP se convierte en 2-fosfoglicerato por medio de la enolasa. El 2-fosfoglicerato se convierte en 3-fosfoglicerato por la fosfoglicerato mutasa. El 3-fosfoglicerato se convierte en 1,3-bisfosfoglicerato por la fosfoglicerato quinasa y se consume un mol de ATP.

Utilizando el NADH+H+, el 1,3-bisfosfoglicerato se convierte en gliceraldehído-3-fosfato por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. Una de las 2 moléculas de gliceraldehído-3-fosfato, usando la triosa fosfato isomerasa, se convierte en dihidroxiacetona fosfato. La dihidroxiacetona fosfato y el gliceraldehído-3-fosfato se condensan con la aldolasa y se convierten en fructosa-1,6-bisfosfato. Como la reacción de la fosfofructoquinasa-1 es irreversible, se utiliza la enzima fructosa-1,6bisfosfatasa para convertir la fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato. La fructosa-6-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato por la fosfoglucoisomerasa. Para romper la irreversibilidad de la hexoquinasa o la glucoquinasa, se utiliza la enzima glucosa-6-fosfatasa para convertir la glucosa-6-fosfato en glucosa y aportársela al torrente sanguíneo, evitando la acidosis láctica en el ayuno. A partir de 2 mol de lactato, se sintetiza 1 mol de glucosa. Por cada mol de glucosa, se invierten 6 moles de ATP. Casos Clínicos Un paciente con diabetes hace acidosis láctica por hipersensibilidad a la metformina, que es una biguanida utilizada como hipoglicemiante oral y es inhibidor de la gluconeogénesis hepática. Ayuda a normalizar la glicemia en pacientes diabéticos. Gluconeogénesis a Partir del Piruvato Cuando el sustrato es piruvato, en el citosol no se está produciendo el NADH+H+, por lo que se paralizaría el proceso al llegar a la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa si se siguiera la vía del lactato. Cuando el sustrato es piruvato, el oxaloacetato tiene que abandonar la mitocondria obligatoriamente como malato. El piruvato se carboxila a oxaloacetato por medio de la piruvato carboxilasa, que es dependiente de biotina y consume ATP, pero luego se reduce a malato. El NADH+H+ necesario para reducir el piruvato a malato se obtiene de la beta-oxidación de ácidos grasos, que es otro proceso intramitocondrial. Esta es la relación entre la gluconeogénesis hepática y la beta-oxidación de ácidos grasos. El malato sale al citosol y utiliza la malato deshidrogenasa para producir el NADH+H+ que necesita la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. El resto del proceso es igual. Para la producción de 1 mol de glucosa a partir de 2 mol de piruvato, se invierten 6 ATP. La única diferencia es que el carbono abandona la mitocondria como malato, no como fosfoenolpiruvato o aspartato. Gluconeogénesis a Partir de Aminoácidos El primer día de ayuno la glicemia es normal por la glucogenólisis hepática. Después de 24 horas, las reservas de glucógeno hepático se acaban y se necesita seguirle produciendo glucosa al cerebro y a los tejidos anaeróbicos. El organismo estimula la catabolia de la proteína muscular y epidérmica para que los aminoácidos resultantes se transporten a los órganos gluconeogénicos (hígado) y se conviertan en glucosa.

La alanina procede del músculo y es importante al inicio del ayuno. Gluconeogénesis a Partir de la Alanina La alanina sale del músculo, alcanza el plasma y se transporta al hígado. En el citosol del hepatocito, la alanina y el alfacetoglutarato, que procede de la matriz mitocondrial, se transaminan utilizando la alanina aminotransferasa. Se produce piruvato y glutamato, que ingresa a la matriz compensando la salida de alfacetoglutarato. El piruvato difunde las membranas mitocondriales y alcanza la matriz. Se carboxila utilizando la piruvato carboxilasa y se produce oxaloacetato. Como el oxaloacetato no es permeable a la membrana, hay que reducirlo a malato. Para esto, se necesita de NADH+H+, que es aportado por la desaminación oxidativa del glutamato a alfacetoglutarato una vez que entra a la matriz. En la matriz mitocondrial, se utiliza la L-glutamato deshidrogenasa para convertir el glutamato en alfa-iminoglutarato. El NAD entra oxidado y sale reducido. El alfa-iminoglutarato se desamina espontáneamente y se convierte en alfacetoglutarato. Se genera NADH+H+ y se libera NH3 a la mitocondria hepática. El NH3 (amoníaco) es tóxico y el hígado lo debe detoxicar a través del ciclo del amoníaco. La molécula de alanina abandona la mitocondria en forma de malato. Al mismo tiempo, está entrando otra molécula de alanina al hepatocito a transaminarse. Esta segunda molécula hace el mismo proceso y se convierte en oxaloacetato. Abandona la mitocondria como aspartato, por lo que debe transaminarse. El oxaloacetato se transamina con el glutamato y se producen aspartato y alfacetoglutarato. Debe salir como aspartato porque el hígado necesita ser detoxicado del NH3 y el aspartato participa en el ciclo de la urea. Después del ciclo de la urea, se tienen 2 moles de malato en el citoplasma. Al ser sustrato de la malato deshidrogenasa, se transforman en 2 moles de oxaloacetato y se generan los 2 NADH+H+ citoplasmáticos necesarios. La fosfoenolpiruvato carboxiquinasa convierte cada oxaloacetato en fosfoenolpiruvato. Las 2 moléculas de fosfoenolpiruvato siguen el proceso de gluconeogénesis y generan 1 mol de glucosa. Ciclo de la Urea NH3 + CO2 + 2ATP Carbamoil fosfato (matriz mitocondrial). Carbamoil fosfato + Ornitina del citosol Citrulina (abandona la matriz). Citrulina + Aspartato Argininsuccinato (citosol). Argininsuccinato Arginina + Fumarato (se desdobla). Arginina Ornitina + Urea (se desdobla). El fumarato son los carbonos del aspartato. Por reacción de la fumarasa citosólica se convierte otra vez en malato. Ciclo de la Alanina o Ciclo de Cahill

En el músculo, la glucosa vuelve a hacer glicólisis y se convierte en piruvato. El piruvato se transamina y se convierte en alanina. La alanina sale del músculo y vuelve al hígado. El hígado la vuelve a convertir en fosfoenolpiruvato, que se convierte en glucosa y vuelve al músculo, para que haga glicólisis, la convierta en piruvato, se vuelva a transaminar a alanina y la alanina vuelva al hígado. Implica imponerle al hígado una carga de nitrógeno en forma de NH3 que se debe detoxicar mediante el ciclo de la urea. El ciclo de la urea le cuesta al hígado el equivalente a 4 moléculas de ATP. Transformar 2 moles de alanina en 1 mol de glucosa le cuesta 10 moléculas de ATP. Las 6 de siempre y las 4 del ciclo de la urea. El ciclo de la alanina y el ciclo de Cori son los 2 ciclos de la gluconeogénesis. Ciclo de Cori Después de la gluconeogénesis, la glucosa sale del hígado y va al músculo. El músculo sobreexcitado la oxida otra vez a lactato, produciendo ATP para la contracción muscular. El lactato vuelve al hígado y se da el proceso de gluconeogénesis nuevamente. Este ciclo se denomina ciclo de Cori. Es la oxidación de glucosa a lactato por el tejido anaeróbico y la reconversión de lactato a glucosa por parte del hígado. Gluconeogénesis a Partir de Otros Aminoácidos Siguen el ciclo de Krebs para llegar a la gluconeogénesis. Alanina, cisteína, glicina, serina, treonina y la cadena lateral del triptófano producen piruvato, que se carboxila a oxaloacetato. El oxaloacetato se convierte en fosfoenolpiruvato, y este se convierte en glucosa. El aspartato y la asparagina se transaminan y producen oxaloacetato, que hace el mismo proceso y se convierte en glucosa. Fenilalanina y tirosina son mixtos. Una parte de sus carbonos entran como fumarato y otra como acetil-CoA. La parte que entra por fumarato es glucogénica porque el fumarato se convierte en malato, oxaloacetato y PEP, pero la parte que entra por acetil-CoA no es glucogénica. El ácido graso impar que resulta del colesterol o de la catabolia de valina, isoleucina y metionina entra como succinil-CoA. Arginina, histidina, glutamato, glutamina y prolina entran por alfacetoglutarato. Pasa a succinil-CoA, succinato, fumarato, malato, oxaloacetato y glucosa. El oxaloacetato no sigue el ciclo de Krebs, sino que se convierte en glucosa, porque la gluconeogénesis va paralela a la beta-oxidación de ácidos grasos en la mitocondria. La beta-oxidación está elevando el nivel intramitocondrial de NADH+H+, que es producido por la segunda deshidrogenación en el proceso. Los altos niveles de NADH+H+ inhiben a la citrato sintasa, a la isocitrato deshidrogenasa y al complejo multienzimático del alfacetoglutarato. Esto frena el ciclo de Krebs, dando paso a la gluconeogénesis. Gluconeogénesis a Partir de Glicerol

Cuando se está en ayuno, se degrada tanto la proteína muscular y epidérmica como el tejido adiposo blanco, que son triglicéridos. Los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo blanco se hidrolizan, produciendo ácidos grasos y glicerol, que es otro sustrato de la gluconeogénesis. El glicerol viaja por el torrente sanguíneo al hígado. La glicerol quinasa en el hígado fosforila el glicerol a glicerol-3-fosfato. El glicerol-3-fosfato se convierte en dihidroxiacetona fosfato por acción de la glicerol-3fosfato deshidrogenasa. La DHAP revierte el proceso y se convierte en glucosa. Los ácidos grasos que resultaron de la lipólisis se beta-oxidan si son de cadenas pares. El producto de la beta-oxidación es acetil-CoA. Cuando el piruvato se descarboxila oxidativamente por la piruvato deshidrogenasa, se convierte en acetil-CoA. Esta es una reacción muy exergónica, por lo que es irreversible. A partir del acetil-CoA, no se puede producir glucosa porque no se puede convertir en oxaloacetato o en fosfoenolpiruvato. Cuando el ácido graso es de cadena impar, es probable que el último ciclo de beta-oxidación no produzca acetil-CoA, sino propionil-CoA. El propionil-CoA se carboxila con la propionil-CoA carboxilasa, biotina y ATP y se produce Dmetilmalonil-CoA. Este es sustrato de la racemasa que lo convierte en L-metilmalonilCoA. Este es sustrato de la metilmalonil-CoA mutasa y se convierte en succinil-CoA. A partir del succinil-CoA sí se puede producir glucosa.

Regulación de la Gluconeogénesis Hepática Al igual que en la glucólisis, los puntos clave de regulación de la gluconeogénesis son las reacciones irreversibles del proceso glicolítico. Son las reacciones catalizadas por la hexoquinasa o glucoquinasa, fosfofructoquinasa-1 y piruvato quinasa. Hexoquinasa Y Glucoquinasa Transforman la glucosa en glucosa-6-fosfato con consumo de ATP. No son la vía principal de regulación porque a partir de la glucosa-6-fosfato se inician distintas vías del metabolismo de glúcidos (glicólisis, vía de pentosas, glucogenogénesis). Hexoquinasa La hexoquinasa tiene un Km relativamente bajo (0,1 mM). Es inhibida por los altos niveles de su producto, la glucosa-6-fosfato. Cuando las células fosforilan la glucosa para evitar que se escape y la obligan a ser metabolizada, consumen ATP, que es lo mismo que consumir fosfato inorgánico. Cada vez que hay que regenerar ATP, se pone a reaccionar el ADP con fosfato inorgánico. Cuando la célula consume ATP, debe regenerar el ADP, y por lo tanto consume fosfato inorgánico indirectamente.

La hexoquinasa es inhibida por producto con el fin de que las células ahorren su fosfato inorgánico para otros procesos metabólicos. Está distribuida en tejidos extrahepáticos. Glucoquinasa Predomina en el hígado y es una isoenzima de la hexoquinasa. Tiene un Km relativamente alto (10 mM). Funciona en el hígado cuando la concentración de glucosa en sangre portal es alta (hiperglicemia). La glicemia normal oscila entre 3.9 y 5.2 mM/L. Para que la glucoquinasa alcance la mitad de la velocidad máxima en el hígado, necesita que la concentración de glucosa y ATP en sangre sea de 10 mM. La glucoquinasa actúa sobre la glucosa y la fosforila para que el hígado la tenga que metabolizar y almacenar como glucógeno. Cuando la concentración de glucosa en sangre tiende a 3.9, la persona está entrando en hipoglucemia. En el hígado predomina la acción de la glucosa-6-fosfatasa, que tiene un Km relativamente alto para su sustrato. La actividad de la glucoquinasa está contrapuesta por la de la glucosa-6-fosfatasa. La glucoquinasa es una enzima glicolítica y la glucosa-6-fosfatasa es gluconeogénica. Cuando la persona está normoglucémica, la actividad de la glucoquinasa está equilibrada con la actividad de la glucosa-6-fosfatasa, por lo que no hay flujo neto de glucosa. La glucoquinasa no es inhibida por el producto. Si esto sucediera, la glucosa entraría en el hígado y volvería a salir cuando aumentaran los niveles de glucosa-6-fosfato y no contribuiría con la normalización de la glicemia. 6-Fosfofructo-1-Quinasa Es el principal punto de control para la velocidad de la glicólisis hepática. Es una enzima alostérica. Es afectada por la concentración intracelular de efectores alostéricos, que pueden ser activadores o inhibidores. Cuando se elevan los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato o AMP en el hepatocito, se activa la 6-fosfofructo-1-quinasa, aumentando el nivel de fructosa-1,6-bisfosfato, que es el producto. La fructosa-1,6-bisfosfato es el principal activador de la piruvato quinasa. Como se activan la 6-fosfofructo-1-quinasa y la piruvato quinasa, se estimula la glicólisis hepática y se inhibe la gluconeogénesis. Cuando en el hepatocito hay un aumento de ATP, citrato o hidrogeniones (caída de pH), la 6-fosfofructo-1-quinasa se inhibe, disminuyendo los niveles de fructosa-1,6-bisfosfato. Al caer los niveles de fructosa-1,6-bisfosfato y aumentar los de ATP, se inhibe la piruvato quinasa, causando la inhibición de la glicólisis y la activación de la gluconeogénesis. La regulación de la fructosa-2,6-bisfosfato es controlada hormonalmente. Es sintetizada en el hígado a partir de la fructosa-6-fosfato. La fructosa-6-fosfato reacciona con el ATP y se sintetiza la fructosa-2,6-bisfosfato, que es el efector alostérico positivo de la 6-fosfofructo-1-quinasa. La enzima que cataliza la síntesis de la fructosa-2,6-bisfosfato tiene 2 centros activos, un centro quinásico y un centro fosfatásico. Cuando uno se activa, el otro se inhibe.

Cuando el centro quinásico se activa, aumenta la síntesis de fructosa-2,6-bisfosfato, activando la 6-fosfofructo-1-quinasa, aumentando los niveles de fructosa-1,6-bisfosfato, activando la piruvato quinasa, favoreciendo la glicólisis e inhibiendo la gluconeogénesis. Cuando el centro fosfatásico se activa, caen los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato, disminuyendo la actividad de la 6-fosfofructo-1-quinasa, cayendo los niveles de fructosa1,6-bisfosfato, inhibiendo a la piruvato quinasa, activando la gluconeogénesis. Regulación de la Fructosa-2,6-Bisfosfato La membrana del hepatocito tiene un receptor para el glucagón. Cuando la persona tiene hipoglucemia, las células alfa del páncreas secretan glucagón (hormona peptídica). El glucagón es reconocido por el receptor metabotropo, que está acoplado a una proteína G heterotrimérica. Cuando el glucagón interactúa con el receptor, le induce un cambio conformacional, haciendo que la subunidad alfa intercambie el GDP por GTP. Cuando esto pasa, se activa la adenilato ciclasa, que hace que a partir del ATP en la célula, aumente la producción del AMP cíclico, el segundo mensajero del glucagón. Hace que se active la proteinquinasa A, que hace que a partir del ATP, a residuos de serina o treonina presentes en la proteína se les unan grupos fosfato mediante enlaces covalentes. La modificación covalente induce un cambio conformacional en la enzima. El cambio conformacional inhibe el centro quinásico y activa el centro fosfatásico. La proteinquinasa A también modifica a la piruvato quinasa, fosforilándola e inactivándola. Por es...