Guion caso integrador. Dimorfismo sexual PDF

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Diapositiva #Introducción.En palabras muy simples, en los humanos, el término: “dimorfismo sexual” sirve para describir características biológicas que difieren en promedio entre los individuos del sexo masculino y femenino. Posiblemente la más generalizada y quizá universal se encuentra en las gamet...

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Diapositiva #1 Introducción. En palabras muy simples, en los humanos, el término: “dimorfismo sexual” sirve para describir características biológicas que difieren en promedio entre los individuos del sexo masculino y femenino. Posiblemente la más generalizada y quizá universal se encuentra en las gametas; pequeñas y múltiples entre los individuos de sexo masculino (espermatozoides) y habitualmente únicas y de mayor tamaño entre aquellos de sexo femenino (óvulos). Además de las características físicas y la diferencia de órganos reproductores, y si bien existen múltiples dimorfismos que van desde lo obvio hasta diferenciaciones como la relación entre la longitud del 2do al 4to dedo de la mano, solo nos vamos a centrar en la relación inmunológica. (Por si preguntan del dedo; La relación entre la longitud del 2do al 4to dedo de la mano es habitualmente 1 o mayor de 1 en las mujeres y menor de 1 en los varones, en los cuales más que habitualmente el dedo anular es mayor que el índice, especialmente en la mano derecha. Se piensa que la relación 2D/4D se establece precozmente en el desarrollo embrionario (semana 14) y parece estar relacionada con el nivel de la testosterona intrauterina, por lo que podría ser una ventana útil para conocer la acción prenatal de las hormonas sexuales. Este dimorfismo se ha asociado en los varones con la presencia de una mayor habilidad espacial, con cierta predisposición a la zurdería, así como con una mayor tendencia al autismo y al síndrome de hiperactividad con déficit de atención.) la proporción de la longitud del 2 ° al 4 ° dígito (2D: 4D) es sexualmente dimórfica (la media de 2D: 4D es menor en los machos que en las hembras) y se cree que se fija al principio del desarrollo. 2D: Se ha informado que la 4D está relacionada con el crecimiento fetal, la preferencia de mano, el autismo, el síndrome de Asperger, el recuento de espermatozoides, el tamaño de la familia, la edad al momento del infarto de miocardio en los hombres y el cáncer de mama en las mujeres. Existe evidencia indirecta de que 2D: 4D se establece en el útero y se relaciona negativamente con la testosterona prenatal y positivamente con el estradiol prenatal. Sin embargo, no existen estudios que muestren relaciones directas entre la testosterona fetal (FT), el estradiol fetal (FE) y 2D: 4D.Lutchmaya S, Baron-Cohen S, Ragatt P, et al. 2nd to 4th digit ratio, fetal testosterone and estradiol. Early Hum Dev. 2004;77:23-28.

Diapositiva #2 Mediadores genéticos: La determinación sexual está dada desde la concepción por la presencia de los cariotipos XX o XY, más netamente por la del cromosoma Y, No existen dudas en cuanto a la actividad de los genes de los cromosomas sexuales en la inducción de rasgos dimórficos. (Ya que son los que nos dan nuestro sexo y sus respectivas características) Muchos genes del cromosoma X regulan la función inmunológica y desempeñan un papel importante en la modulación de las diferencias sexuales en el desarrollo de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. Ya que estos genes codifican proteínas que van desde PRR (receptores de reconocimiento de patrones (PRR) son los encargados de reconocer patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), induciendo la expresión de citocinas proinflamatorias e interferón, que constituyen la primera respuesta inmune contra patógenos y a la vez) (por ejemplo, TLR7 y TLR8) hasta receptores de citocinas (por ejemplo, IL2RG e IL13RA2 ) y factores de transcripción (por ejemplo, FOXP3 ).

El cromosoma Y también contiene numerosos genes de respuesta reguladora, y los polimorfismos del cromosoma Y afectan la susceptibilidad dependiente del sexo a la infección viral. Diapositiva #3 MEDIADORES HORMONALES; Por si preguntan: E2 o 17β-estradiol, como también oestradiol) es una hormona esteroidea sexual femenina. El estradiol es abreviado E2 ya que tiene dos grupos hidroxilos en su estructura molecular. La estrona tiene 1 (E1) y el estriol tiene 3 (E3). El estradiol es alrededor de 10 veces más potente que la estrona y alrededor de 80 veces más potente que el estriol en sus efectos estrogénicos. El estradiol, como otros esteroides, es derivado del colesterol. Después de la división de la cadena lateral y usando la vía delta-5 o delta-4, la androstenediona es el intermediario clave. Una fracción de la androstenediona es convertida a testosterona, que a su vez se somete a la conversión a estradiol por una enzima llamada aromatasa. En una vía alternativa, la androstenediona es aromatizada a estrona, que posteriormente es convertida a estradiol. Con el numero uno tenemos al Estradiol, este desempeña un papel fundamental en el desarrollo sexual. Se trata de la forma más importante de la hormona estrógeno. Se fabrica, sobre todo, en los ovarios y también, aunque en cantidades más reducidas, en las glándulas suprarrenales. Los RE se expresan en diversas células de tejido linfoide, en linfocitos, macrófagos, además de que tiene dos subtipos de ER para la señalización clásica de estrógenos, ERα y ERβ, exhiben expresión diferencial entre subconjuntos de células inmunes; ERα se expresa en gran medida en las células T y ERβ se regula al alza en las células B. Con el numero 2, está la progesterona (P4) es producida por el cuerpo lúteo durante el ciclo menstrual y en niveles elevados por la placenta durante el embarazo. P4 envía señales a través del receptor de progesterona y, en menor medida, a través de los receptores de glucocorticoides. Los receptores de progesterona están presentes en muchos tipos diferentes de células inmunitarias, incluidas las células NK, los macrófagos, las CD. Tiene amplios efectos antiinflamatorios, además necesario considerar si P4 contribuye directamente a las diferencias entre hombres y mujeres en el conteo de las respuestas de las células T CD4 +. Y tenemos también a la testosterona, que viene siendo el principal de los Andrógenos. Estos se encuentran en concentraciones más altas en los hombres pospúberes que en las mujeres y, por lo general, inhiben la actividad de las células inmunitarias . Los andrógenos también suprimen las respuestas proinflamatorias al reducir las quinasas reguladas por señales extracelulares. Los efectos inmunosupresores de los andrógenos pueden reflejar los efectos inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos sobre los factores de transcripción de las citocinas proinflamatorias y antivirales. Todo esto en conjunto, no muestra que los esteroides sexuales son potentes reguladores de las respuestas inmunitarias.

Tabla 1.

Como podemos ver en la tabla: En las Vias TRL: La expresión genética de las vías TLR es mayor en mujeres, además de que, El gen del receptor tipo Toll 7 (TLR7), codificado en el cromosoma X, puede escapar de la inactivación de X, lo que da como resultado niveles de expresión más altos de TLR7 en mujeres que en hombres.

Por si preguntan porquè: La exposición de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a ligandos de TLR7 in vitro provoca una mayor producción de interferón-α (IFNα) en las células de las mujeres que en los hombres; Además, las células dendríticas plasmocitoides (Pdc) de hembras humanas y ratones tienen niveles basales más altos de factor regulador de IFN 5 (IRF5) y producción de IFNα después de la estimulación del ligando TLR7 . Pero, los receptores TLR19 se presentan mayormente en hombres, además de una mayor expresión de interlucina-10 (IL-10) (esto se debe a que La activación de TLR9 con ligandos virales o sintéticos en PBMC de hombres da como resultado una mayor producción de interleucina-10 (IL10) en comparación con PBMC de hembras, lo que se correlaciona positivamente con la concentración de andrógenos en machos.) Las PBMC ( Célula mononuclear de sangre periférica) de los machos humanos producen más TNF (El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citoquina que producen varias células del sistema inmune, principalmente macrófagos y monocitos.) que las PBMC de las hembras después de la estimulación con lipopolisacáridos (LPS) Por si preguntan que son los receptores TLR: son sensores de reconocimiento de membrana evolutivamente conservados, propios de la inmunidad innata que reconocen características presentes en la superficie de patógenos o que son liberados por tejido necrótico. Ahora, en el apartado de los macrófagos, podemos ver que Los neutrófilos de los hombres expresan niveles más altos de TLR4 y producen más TNF (El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)) que los neutrófilos femeninos. El número y la actividad de las células asociadas con la inmunidad innata difieren entre los sexos. Los hombres tienen frecuencias de células asesinas naturales (NK) más altas que las mujeres. La actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos es mayor en mujeres que en hombres. Las células presentadoras de antígenos (APC) de las hembras son más eficientes en la presentación de péptidos que las APC de los hombres. Tabla 2. Los hombres tienen el timo màs grande que las mujeres, y también mayores frecuencias de linfocitos T CD8 Se ha comprobado que las mujeres muestran un nivel más elevado de linfocitos CD4 (linfocitos Th helpers), una mayor tendencia a desarrollar una respuesta Th1 (preferentemente celular y proinflamatoria) ante el desafío antigénico, un mejor nivel de citokinas antinflamatorias, y asimismo, la capacidad de generar un más elevado nivel de inmunoglobulinas G y M frente a la presencia de antígenos.

Los análisis transcripcionales indican una mayor actividad de células T citotóxicas en mujeres adultas, con células T estimuladas con PMA-ionomicina de mujeres que regulan positivamente más genes antivirales (como IFNG , RIGI , SPINK5 , OAS1 e IFI6 ) y genes proinflamatorios (por ejemplo, IL12RB2 , IL1F5 , CXC3CL1 , CXCL2 e IL16 ) en comparación con células T aisladas de hombres. Ello seguramente influye en la mejor sobrevida de las mujeres y en su mejor respuesta ante los cuadros infecciosos clínicos y quirúrgicos, muy especialmente los cuadros severos de shock, trauma y sepsis, preferentemente durante la premenopausia, lo cual posiblemente expresa la importancia de la acción de los estrógenos en la respuesta inmunitaria. Tabla 3:

Como ya hablamos de las hormonas sexuales, ahora vamos a ver un resumen de las diferencias que marca cada una en los diferentes componentes del sistema inmunitario. Estradiol promueve la diferenciación de monocitos en CD inflamatorias, que muestran una mayor producción de IFNα y citocinas proinflamatorias, mayor señalización de TLR7 y TLR9, y más internalización y presentación de antígeno a células T vírgenes. Los macrófagos y DC expuestos a P4 tienen un estado de activación más bajo y producen cantidades más bajas de IL-1β y TNF en comparación con las células no tratadas. El tratamiento de células NK humanas con P4 reduce la activación y producción de IFNγ a través de la apoptosis dependiente de caspasa 80. La progesterona puede promover la desviación de las respuestas de las células T CD4 + del tipo T H 1 hacia las respuestas del tipo T H 2, que se caracterizan por un aumento de la producción de IL-4, IL-5 e IL-10 81 . Cuando las células de la sangre del cordón umbilical se tratan con P4, el porcentaje de células T reg FOXP3 + aumenta, mientras que las frecuencias de las células T H 17 disminuyen Diferencias de sexo en la patogenia de las enfermedades Las diferencias sexuales en las respuestas inmunitarias dan como resultado una susceptibilidad diferencial de hombres y mujeres a enfermedades autoinmunes, neoplasias malignas y enfermedades infecciosas,. Se ha observado, que las mujeres tienen una mayor prevalencia de enfermedades autoinmunes: el 80% de las enfermedades autoinmunes ocurren en mujeres, pero por otra parte, los hombres muestran un riesgo casi dos veces mayor de muerte por cáncer maligno que las mujeres. En mujeres se encuentran del 65-75% de los cuadros de artritis reumatoidea, 95% de los de tiroiditis de Hashimoto, 90% de los de síndrome de Sjörgren y de los de lupus eritematoso sistémico; con importantes variaciones en la evolución clínica de los mismos en las diferentes etapas de la vida genital de la mujer (pubertad, menopausia, embarazo) y también como consecuencia de la terapia hormonal.

Vacunas. Es necesario considerar si las diferencias sexuales en las respuestas inmunitarias a las vacunas son causadas por factores genéticos, hormonales y ambientales, o una combinación. Se han descrito diferencias de sexo en la inmunidad a múltiples vacunas, incluidas ambas vacunas inactivadas (como las vacunas contra la brucelosis, la difteria, la hepatitis A, la hepatitis B, la infección por el virus del herpes simple-2 (herpes genital), la influenza, la meningitis meningocócica, la enfermedad neumocócica (usando polisacárido neumocócico), rabia y tétanos) y vacunas vivas (como las contra el sarampión, la rubéola, la viruela, la encefalitis equina venezolana y la fiebre amarilla).Las respuestas de los anticuerpos a las vacunas bacterianas y virales suelen ser más altas en las mujeres que en los hombres.Esto podría significar que la dosis de vacuna eficaz es menor para las mujeres que para los hombres. Por ejemplo, en estudios de respuesta a la dosis con la vacuna antigripal inactivada, las hembras humanas vacunadas con media dosis de la vacuna antigripal lograron títulos de anticuerpos equivalentes a los de los machos vacunados con la vacuna de dosis completa . Las mujeres informan sistemáticamente reacciones locales y sistémicas más frecuentes y graves a las vacunas virales y bacterianas que los hombres, al menos entre los adultos jóvenes y ancianos, lo que refleja un sesgo de notificación o una mayor respuesta inflamatoria entre las mujeres que entre los hombres 11 Por si preguntan por enfermedades: en PBMC de pacientes con esclerosis múltiple, las hembras muestran una mayor activación de las células T H 1 y mayores niveles de producción de IFNγ, mientras que los machos presentan una mayor T H17 respuestas celulares debido a la regulación del receptor de andrógenos de la expresión de PPARα en las células T 32 . En los hombres con la esclerosis múltiple, el tratamiento tópico con un gel que contiene testosterona ralentiza la atrofia cerebral y los cambios periféricos respuestas inmunitarias mediante la reducción de los números de CD4 + células T y la producción de PBMC de IL-2 y el aumento de número de células NK y la producción de PBMC de TGF- 132 Así , la administración de suplementos hormonales a pacientes con enfermedades autoinmunes puede tener nuevas aplicaciones terapéuticas.

Malignidad. El sexo es un factor importante en la patogenia y el pronóstico de muchos cánceres que ocurren fuera del tracto reproductivo ( Fig. 2 ). Para la mayoría de los cánceres a lo largo de la vida, el riesgo de malignidad es mayor en los hombres 133 . Los hombres tienen un riesgo casi dos veces mayor de mortalidad por todos los cánceres malignos que las mujeres 134 , y los resultados diferenciales por sexo son mayores para los cánceres de laringe, esófago, vejiga y pulmón 134 . Se plantea la hipótesis de que esta mortalidad sesgada por los varones refleja las diferencias en la etiología del cáncer 134, incluidas las diferencias sexuales en la infección viral, la función inmunitaria, la regulación hormonal, la expresión génica, el complemento de los cromosomas sexuales, el daño oxidativo, la autofagia o una combinación de factores 134 , 135 . Incluso los tratamientos para el cáncer muestran resultados específicos por sexo. Los inhibidores de los puntos de control inmunológico están revolucionando el tratamiento del cáncer, y algunos tratamientos, incluidos los anticuerpos monoclonales específicos del ligando 1 de muerte celular programada 1 (PDL1), parecen ser más eficaces en pacientes femeninas en comparación con pacientes masculinos con melanoma 136 . Los efectos diferenciales por sexo de las quimioterapias contra el cáncer con propiedades inmunomoduladoras y las vacunas contra el cáncer requieren una investigación dedicada. Enfermedades infecciosas. Los sexos difieren en la gravedad, la prevalencia y la patogenia de las infecciones causadas por virus, bacterias, parásitos y hongos, siendo los machos generalmente más

susceptibles a estas infecciones que las hembras 137 ( Fig. 2 ). Estas diferencias se observan para las enfermedades infecciosas adquiridas a través de múltiples rutas, como las transmitidas de persona a persona, transmitidas por vectores, transmitidas por la sangre y transmitidas por alimentos y agua 124 , y las diferencias sexuales en la inmunidad juegan un papel importante 138 . Los varones recién nacidos son más vulnerables a las infecciones y la muerte que las mujeres 139 . En varios países en desarrollo, los niños varones en edad escolar tienen tasas más altas de infecciones por protozoos (como la malaria causada por Plasmodium falciparum, leishmaniasis visceral y absceso hepático amebiano inducido por Entameba histolytica ), infecciones por trematodos (tales como, esquistosomiasis causada por Schistosoma mansoni ) e infecciones por nematodos (tales como Necator americanus , Toxocara spp. y Wuchereria bancrofti ) 140 . Entre los adultos, las mujeres infectadas por el VIH-1 no tratadas tienen una mayor activación de las células T CD8 + que los hombres cuando se ajustan a la carga viral y más de un 40% menos de ARN del VIH circulante que los hombres; sin embargo, cuando se compara con los hombres por la carga de ARN del VIH, las mujeres tienen un riesgo 1,6 veces mayor de desarrollar SIDA 141. Aunque la exposición a los virus de la influenza A a menudo es mayor en los hombres, la mortalidad después de la exposición a los virus de la influenza A patógenos es mayor en las mujeres; por el contrario, la prevalencia del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) en suero, los títulos de ADN del VHB y el desarrollo de carcinoma hepatocelular es mayor en hombres que en mujeres. En la mayoría de los países, la notificación de tuberculosis es dos veces más alta para hombres que para mujeres. La criptococosis clínica es 10 veces mayor en hombres inmunodeprimidos que en mujeres. Una mayor inmunidad a los patógenos entre las mujeres contribuye a una menor intensidad (es decir, la carga viral dentro de un individuo) y a la prevalencia (es decir, el número de individuos infectados dentro de una población) de muchas infecciones para las mujeres que para los hombres, pero puede aumentar los síntomas y la gravedad de la enfermedad entre las mujeres. en comparación con los hombres 137 . ¿Por qué las mujeres son más suceptibles a las enfermedades autoinmunes? Los estrógenos facilitan el desarrollo de las células B autorreactivas y la sobrevida de las células T autorreactivas favoreciendo como consecuencia de ello el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Por otra parte, la caída postmenopáusica de los estrógenos puede incrementar la sobrevida de los monocitos autorreactivos, lo cual ayuda a explicar la más que ocasional presentación clínica de las enfermedades autoinmunes durante esa etapa de la vida de la mujer. Aunque son menos comunes, hay algunas enfermedades autoinmunes, como la miocarditis y la fibrosis pulmonar idiopática, que muestran una mayor incidencia en hombres que en mujeres, lo que se supone que refleja una mayorrespuesta de las célulasT H 1 a los autoantígenos durante la fase aguda de estas enfermedades autoinmunes...