Hormonas Hipotalámicas E Hipofisarias PDF

Preview

Summary

Download Hormonas Hipotalámicas E Hipofisarias PDF

Description

HORMONAS HIPOTALÁMICAS E HIPOFISARIAS El hipotálamo y la hipófisis generan un papel importante en el control del metabolismo crecimiento y reproducción dentro del cuerpo humano, la hipófisis se localiza en la base del cráneo y posee dos lóbulos, uno anterior conocido como adenohipófisis y otro posterior llamado neurohipófisis. Las hormonas de la neurohipófisis son sintetizadas en el hipotálamo luego se transportan al infundíbulo hipofisario y de ahí al lóbulo posterior donde se liberará a la circulación. Los fármacos que intervienen en los efectos de estas hormonas se los utilizan en solo 3 aspectos: • • •

Cuando existe una deficiencia hormonal Como antagonistas de enfermedades como consecuencia de una producción excesiva de hormonas hipofisarias Como elemento de diagnóstico para identificar anomalías endócrinas

Hormonas adenohipofisiarias y sus reguladores hipotalámicos Cada sistema o eje hipofisario glándula endocrina interviene en la regulación neuroendocrina compleja del crecimiento, el desarrollo y las funciones reproductivas.

Receptores de hormonas adenohipofisarias e hipotalámicas Las hormonas hipofisarias se clasifican según su forma y el tipo de receptores que activan: Hormonas Estructura Activan al receptor adenohipofisarias Hormona de crecimiento Hormonas proteicas Receptores JACK/STAT monocatenarias (GH) y prolactina (PRL) Hormonas hipofisarias

Estructura

Hormonas estimulante del Proteínas diméricas tiroides (FST) y hormona luteinizante (LH)

Hormona adrenocorticotropina (ACTH)

Activan al receptor Receptores acoplados a la proteína G

Péptido que puede separarse Actúa por medio de un en muchos otros péptidos receptor acoplado a proteína con actividad biológica G

Las hormonas también intervienen en la liberación e inhibición de otras hormonas, la TSH, FSH, LH y ACTH comparten semejanzas en la regulación de su liberación desde la hipófisis • • • • •

TRH regula la liberación de TSH La liberación de las gonadotropinas (LH Y FSH) son estimuladas por la GnRH CRH estimula la liberación de ACTH La tiroxina y triyodotironina (hormonas tiroideas) inhiben la producción de TSH y TRH La producción de gonadotropina y GnRH se suprime en mujeres ante la acción de los estrógenos y progesterona, en varones por la testosterona y andrógenos

El hipotálamo se encarga de secretar dos hormonas que regulan a la de crecimiento:

•

Hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) que estimula la producción de GH

• •

La somatostatina (SST) inhibe la producción de la GHRH La producción de prolactina se inhibe en acción de la dopamina

Hormona de crecimiento (somatotropina) La hormona de crecimiento es una de las hormonas producidas por la adenohipófisis, necesaria en la niñez y adolescencia para que el individuo alcance la talla correcta para su adultez, también interviene en el metabolismo de los lípidos, carbohidratos, densidad ósea y masa magra. Las personas con deficiencia de esta hormona tienen mayor probabilidad de que exista mayor grasa corporal, en adultos que presentan deficiencia de GH presentan una masa magra corporal desproporcionadamente pequeña Aspectos químicos y farmacocinéticas La estructura de la somatotropina se asemeja a la prolactina, esta hormona tiene una semivida de aproximadamente 20 minutos, es captada y eliminada por el hígado. Se alcanzan las concentraciones máximas en cuestión de dos a cuatro horas y en sangre suele persistir unas 36 horas.

Farmacodinámica La hormona de crecimiento media sus efectos a través de los receptores JAK/STAT. Esta hormona tiene dos distintos sitios de unión al receptor de la GH. La hormona somatotrópica ejerce efectos como el crecimiento, composición corporal y metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos estos efectos se deben al incremento de la IGF-1 que es producida en el hígado. La hormona somatotrópica estimula el crecimiento longitudinal de los huesos hasta que se cierra la epífisis casi al finalizar la pubertad. La GH y IGF-1 producen efectos contrarios en la sensibilidad a la insulina, la GH atenúa dicha sensibilidad y aumenta las concentraciones de glucosa en sangre, mientras que el IGF-1 tiene efectos similares a la insulina sobre el transporte de glucosa.

Farmacología clínica

Deficiencia de hormona del crecimiento

La deficiencia de GH puede ser: de origen genético, por síndromes de defectos del desarrollo de la línea media, como resultado de daño traumático de la hipófisis o el hipotálamo, por tumores intracraneales, infecciones, irradiación o procesos hemorrágicos o infiltrantes. Los criterios para el diagnóstico de deficiencia de GH por lo general incluyen: 1) velocidad de crecimiento por debajo de lo normal para la edad. 2) respuesta por debajo de lo normal de la GH sérica después de una prueba de estimulación con al menos dos secretagogos de GH. En los niños, la deficiencia asume la forma de talla corta y frecuentemente con adiposidad leve. Otro signo temprano de deficiencia de GH es la hipoglucemia por la pérdida de respuesta hormonal contra reguladora ante la hipoglucemia; los niños pequeños se encuentran en riesgo de esta alteración por su alta sensibilidad a la insulina. Los adultos con deficiencia de GH a menudo tienen obesidad generalizada, disminución de la masa muscular, astenia,

Administración de hormona de crecimiento a niños con talla corta

disminución de la densidad mineral ósea, dislipidemia y reducción del gasto cardiaco. La mejoría máxima en el crecimiento se observa en individuos con deficiencia de GH, pero la administración de la hormona exógena ejerce algún efecto en la talla en niños de estatura baja, si proviene de factores distintos de la deficiencia de tal hormona como en el caso de: Síndrome de Prader-Wil (H. somatotrópica), Síndrome de Turner, insuficiencia renal crónica antes de un trasplante y recién nacidos con talla baja para la edad gestacional, en quienes la estatura permanece más de 2 SD por debajo de la norma a los dos años de edad y niños con talla baja idiopática (ISS).

Otros usos de la hormona del crecimiento La hormona de crecimiento actúa en innumerables órganos y sistemas, y posee un efecto anabólico neto. También se ha aprobado su uso en diversos trastornos que se acompañan de catabolia profunda. Permitiendo su uso como: a) Tratamiento para la consunción en personas con sida en EEUU. b) En el año 2004 se admitió su empleo para tratar a individuos con síndrome de intestino corto que dependen de la nutrición parenteral total (TPN). c) Programas contra el envejecimiento. d) Incrementar la masa muscular y el rendimiento en deportistas. e) En 1993, la FDA aprobó en Estados Unidos la administración de hormona bovina de crecimiento obtenida por bioingeniería en vacas a fin de mejorar la producción de leche.

Efectos tóxicos y contraindicaciones Por lo general, los niños toleran bien el tratamiento. Los episodios adversos son relativamente raros e incluyen pseudotumor cerebral; deslizamiento de la epífisis femoral proximal; progresión de escoliosis; edema; hiperglucemia, e incremento del riesgo de asfixia en pacientes muy obesos con síndrome de Prader-Willi y obstrucción de vías respiratorias superiores o apnea del sueño. Los individuos con síndrome de Turner muestran un riesgo mayor de otitis media durante la administración de GH. En individuos que han recibido GH se han registrado casos de pancreatitis, ginecomastia y proliferación de nevos. Los adultos tienden a mostrar un número mayor de efectos adversos con dicho tratamiento. Por lo regular surgen edema periférico, mialgias y artralgias (en particular en manos y muñecas), pero experimentan remisión al disminuir la dosis. Algunas veces surge el síndrome del túnel carpiano. El tratamiento con GH incrementa la actividad de las isoformas del citocromo P450, lo cual puede reducir las concentraciones séricas de fármacos metabolizados por dicho sistema enzimático. No se ha identificado una mayor incidencia de cánceres en personas que reciben GH, pero este tratamiento está contraindicado en una persona con cáncer diagnosticado. En ocasiones raras surge retinopatía proliferativa. La administración de GH a personas en estado crítico, al parecer incrementa la mortalidad.

-

MECASERMINA

En 2005, la FDA aprobó dos formas de IGF-I humano obtenido-por bioingeniería para el tratamiento de deficiencia de IGF-I grave resistente a GH: RhIGF-I solo. Se aplica por vía subcutánea dos veces al día, con una dosis inicial recomendada de 0.04 a O.OS mg/kg, dosis que se aumenta cada semana hasta llegar a un máximo de dos dosis diarias Mecasermina: de 0.12 mg/kg. Como efecto adverso tiene la producción de hipoglucemia (por ello se debe comer un bocadillo 20min antes de administrar) Rinfabato de mecasermina

Es una combinación de rhIGF-I y proteína 3 de unión a IGF-I recombinante humano.

Por lo regular, la gran mayoría del IGF-I circulante está unido a IGFBP-3, el cual se produce sobre todo en el hígado bajo el control de la GH.

-

ANTAGONISTAS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO

Los antagonistas de GH se usan para revertir los efectos de las células productoras de GH en la adenohipófisis que tienden a formar tumores secretores de GH. Los adenomas hipofisarios aparecen con mayor frecuencia en los adultos; en ellos, los adenomas que secretan GH originan acromegalia. Entre otras afecciones se tiene el gigantismo, alteración visual y del funcionamiento del S. nervioso.

El tratamiento inicial preferido para los adenomas secretores de GH es la cirugía transesfenoidal. El tratamiento médico con antagonistas de GH se inicia si persiste la hipersecreción de GH después de la intervención quirúrgica. Estos fármacos incluyen análogos de sornatostatina y agonistas de los receptores de dopamina, los cuales reducen la producción de GH, así como la administración de un antagonista de los receptores de GH, pegvisomant, lo que evita que la GH active las vías de señalización de GH. La radioterapia se reserva para pacientes con respuesta inadecuada a los tratamientos médico y quirúrgico.

a) Análogos de las somatostatina: La somatostatina, un péptido de 14 aminoácidos, está presente en el hipotálamo, otras partes del sistema nervioso central, páncreas y otros sitios del tubo digestivo. Funciona principalmente como un factor inhibidor de paracrina, e inhibe la liberación de GH, TSH, glucagón, insulina y gastrina. La somatostatina tiene escasa utilidad terapéutica porque su acción es breve y genera también múltiples efectos en muchos sistemas secretorios. El análogo más utilizado es el octreótido, cuya potencia es 45 veces mayor que la de la somatostatina para inhibir la liberación de GH, útil para atenuar la secreción de insulina. La semivida de eliminación plasmática del octreótido es de unos 80 minutos. Es administrado en dosis de 50 a 200 µg por vía subcutánea cada 8 h, reduce los síntomas causados por diversos tumores secretores de hormonas: acromegalia, síndrome carcinoide, gastrinoma, glucagonoma, insulinoma, VIPoma y tumor secretor de ACTH. Otras indicaciones para su uso terapéutico incluyen diarrea e hipertensión portal. La gammagrafía con receptor de somatostatina que utiliza el octreótido marcado con radionúclidos es útil para la localización de tumores neuroendocrinos que poseen receptores de somatostatina y permite prever la respuesta a la administración de octreótido. La suspensión inyectable de acetato de octreótido de larga acción es una presentación con microesferas de liberación lenta. Su uso se indica sólo después de un ciclo breve de administración de octreótido, se ha demostrado que es eficaz y tolerado. Las inyecciones se repiten a intervalos de cuatro semanas, en dosis de 1 O a 40 mg, con inyección alterna en la región de las nalgas. Entre los efectos adversos del octreótido están náuseas, vómito, cólicos abdominales, flatulencia y esteatorrea con gran volumen de heces expulsadas. Para tratar la acromegalia se aprobó el uso del lanreótido, otro análogo octapéptido de la somatostatina en una presentación de larga acción. b) Pegvisomant Este compuesto es el antagonista del receptor de la hormona de crecimiento, que es útil para tratar la acromegalia. Es el derivado polietilenglicólico (PEG) de una GH mutante, B2036. La pegilación reduce su eliminación y mejora su eficacia clínica general. En estudios clínicos, el pegvisomant se administró por vía subcutánea a pacientes con acromegalia; el tratamiento diario por 12 meses o más redujo las concentraciones séricas de IGF-I al intervalo normal en 97% de los casos. Pegvisomant no inhibe la secreción de GH y puede ocasionar incremento de las concentraciones de dicha hormona, y quizá el crecimiento de un adenoma. No se han observado problemas graves; sin embargo, se ha reportado incremento en las concentraciones de enzimas hepáticas sin insuficiencia hepática.

-

GONADOTROPINAS (HORMONA FOLICULOESTIMULANTE Y HORMONA LUTEINIZANTE} Y GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA

Las gonadotropinas se producen en las células gonadotróficas, las cuales constituyen 7 a 15% de las células en la hipófisis; estas hormonas tienen funciones complementarias en los procesos de la reproducción. En las mujeres, la función principal de FSH es estimular el desarrollo del folículo ovárico. Se necesitan FSH y LH para la esteroidogénesis de ovarios. En los varones, la FSH es la hormona reguladora básica de la espermatogénesis, mientras que la LH constituye el principal estímulo para la producción de testosterona por las células de Leydig. En el comercio se distribuyen varias formas de FSH, LH y hCG; se utilizan en situaciones de infertilidad para estimular la espermatogénesis en varones e inducir la ovulación en las mujeres. Su uso clínico más frecuente reside en la hiperestimulación controlada de la ovulación, que es el elemento básico de las técnicas de reproducción asistida como la fecundación in vitro.

Aspectos químicos y farmacocinética Todos los preparados de gonadotropina se administran por inyección subcutánea o intramuscular, por lo regular de forma diaria. La semivida varía con cada presentación y con la vía de inyección, y es de 10 a 40 horas. La primera gonadotropina comercializada contenía FSH y LH, y se extrajo de la orina de mujeres posmenopáusicas. Se utiliza para la Menotropinas estimulación del desarrollo de folículos en mujeres

Hormona foliculoestimulante

La urofolitropina, conocida como uFSH, es un preparado purificado de FSH humana extraído de la orina de mujeres posmenopáusicas. De ella se ha eliminado prácticamente toda la actividad de la hormona luteinizante por una forma de cromatografía de inmunoafinidad que utiliza anticuerpos contra hCG. Se dispone también de dos formas obtenidas por bioingeniería (rFSH) que son las folitropinas α y β

Hormona luteinizante

Se ha aprobado sólo para utilizarla en combinación con la folitropina a para estimular el desarrollo folicular en mujeres infecundas con notable deficiencia de LH.

Gonadotropina coriónica humana

La placenta humana produce la hCG y se excreta en la orina, líquido del que se la puede extraer y purificar. La coriogonadotropina a (rhCG) es una forma de hCG obtenida por bioingeniería.

Farmacodinámica Las gonadotropinas y la hCG ejercen sus efectos por medio de receptores acoplados a la proteína G. LH y FSH producen efectos complejos en los tejidos del aparato reproductor de ambos sexos. En las mujeres, los efectos cambian en el transcurso del ciclo menstrual como consecuencia de una relación compleja entre los efectos que dependen de la concentración de las gonadotropinas, y la interacción entre LH, FSH y esteroides gonadales, y la influencia de otras hormonas ováricas. Para

el desarrollo folicular, la ovulación y el embarazo normales se necesita un "esquema" coordinado de secreción de FSH y LH durante el ciclo menstrual.

Farmacología clínica a) Inducción de la ovulación Las gonadotropinas se usan para inducir el desarrollo folicular y la ovulación en mujeres cuyo cuadro anovulatorio es consecuencia de hipogonadismo hipogonadotrópico, síndrome de ovario poliquístico, obesidad y otras causas. Ante el elevado costo de tales compuestos y la necesidad de vigilancia minuciosa durante su administración, las gonadotropinas se reservan casi siempre para mujeres anovulatorias que no reaccionan o no mejoran con otras formas menos complejas de tratamiento, también se utilizan para la hiperestimulaci6n ovárica controlada en técnicas de reproducción asistida. La dosis y duración de la administración de FSH se basan en la respuesta cuantificada por la concentración de estradiol sérico y la valoración ecográfica del desarrollo del folículo en el ovario. Cuando se utilizan las gonadotropinas exógenas para estimular el desarrollo folicular existe el peligro de un incremento endógeno prematuro de LH, debido al incremento rápido de las concentraciones séricas de estradiol. Para evitar tal situación casi siempre se administran las gonadotropinas junto con un fármaco que bloquee los efectos de GnRH endógena, sea la administración continua de un agonista de GnRH que reduzca el número de receptores de GnRH o un antagonista del receptor de GnRH. Una vez que se ha obtenido la maduración adecuada del folículo se suspenden las inyecciones de gonadotropina y el agonista de GnRH o del antagonista de GnRH, y se administran hCG (3 300 a 1 O 000 UI por vía subcutánea para inducir la maduración folicular final y, en los protocolos de inducción de la ovulación, la liberación del óvulo. Después de administrar hCG se emprende la inseminación (en el caso de inducción de la ovulación) y de recuperación del ovocito (en las técnicas de reproducción asistida) b) Infertilidad del varón Muchos de los signos y síntomas de hipogonadismo en varones pueden tratarse en forma adecuada con andrógenos exógenos; sin embargo, en el caso de varones infecundos con hipogonadismo se necesita la actividad de LH y FSH. Durante muchos años las medidas habituales han incluido un tratamiento inicial de ocho a 12 semanas con inyecciones de 1 000 a 2 500 UI de hCG varias veces por semana. Después de la fase inicial, se inyecta una dosis de 75 a 150 unidades de hMG tres veces por semana. En varones con hipogonadismo hipogonadotrópico, tardan un promedio de cuatro o seis meses de tal tratamiento para que aparezcan espermatozoides en el eyaculado hasta en 90% de los pacientes, pero a menudo no se encuentran en cifras normales

Usos obsoletos La gonadotropina coriónica está aprobada para el tratamiento de la criptorquidia prepuberal. Sin embargo, este uso clínico se desaprobó debido a que en el largo plazo la eficacia del tratamiento hormonal de criptorquidia (-20%) es mucho menor que la del tratamiento quirúrgico (>95%) El uso de hCG junto con la restricción calórica intensa no proporciona ningún beneficio en la pérdida de peso, además del relacionado con la restricción de la ingestión calórica por sí sola.

Efectos tóxicos y contraindicaciones En mujeres tratadas con gonadotropinas y hCG, las dos complicaciones más graves son OHSS y embarazo múltiple. Puede ocurrir OHSS y relacionarse con aumento del tamaño ovárico, agotamiento intravascular, ascitis, insuficiencia hepática, edema pulmonar, desequilibrio electrolítico y eventos trontboembólicos. El uso de agonistas de GnRH reduce de manera espectacular el riesgo de OHSS, a causa de la semivida corta de los agonistas de GnRH que inducen el pico endógeno de LH. Cuando se utilizan la inducción de la ovulación y las técnicas de reproducción asistida, aumenta en grado notable la probabilidad de que surja un embarazo múltiple. Otros efectos adversos de la administración de gonadotropinas son cefalea, depresión, edema, pubertad temprana y, en raras ocasiones, la aparición de anticuerpos contra hCG. En varones tratados con gonadotropinas, el riesgo de ginecomastia guarda relación directa con el nivel de testosterona producida en respuesta al tratamiento.

-

HORMONA L...