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Apuntes completos del tercer bloque sobre Farmacología hormonal de la asignatura Farmacología y farmacoterapia de Veterinaria de Zaragoza....

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Farmacología y Farmacoterapia

Farmacología Hormonal Hormonas Sexuales

HORMONAS SEXUALES En el sistema reproductor, en el ámbito farmacológico, se dan dos situaciones de actuación: -

Alteraciones clínicas en el sistema reproductor : Se tratan en pequeños animales. Consiste en administrar sustancias con fines terapéuticos para corregir un defecto fisiológico. Las alteraciones más frecuentes del aparato genital son:  Hipogonadismo.  Quistes ováricos.  Criptorquidia.  Fertilidad, esterilidad…

-

Regulación de la Reproducción: Modificar el ciclo sexual normal hasta conseguir alterar los patrones reproductivos de la hembra y, ocasionalmente, del macho. Consiste en administrar sustancias que modifiquen el ciclo sexual en la hembra, ya sea estimulando o inhibiendo alguna función.  Pequeños animales:  Anovulación.  Aborto.  Animales de producción:  Época de cubrición.  Número de partos.  Tamaño de la camada.

CONTROL NEUROENDOCRINO DEL CICLO SEXUAL DE UNA HEMBRA Es un esquema general, no se refiere a ninguna especie en concreto, por lo que no es completo. Cuando se da una cadena de acontecimientos para una determinada acción fisiológica, las condiciones farmacológicas se complican, y también hay más probabilidades de que aparezcan efectos adversos. De todas formas, dentro de un árbol de acciones, no es lo mismo bloquear las últimas acciones, que tendrán menos consecuencias, que las primeras reacciones, ya que podrían alterar muchas otras acciones. En las hembras estacionales, la melatonina, estimulada por la luz, es la desencadenante para que se sintetice GnRH. Esta hormona hace que sintetice FSH y LH, ambas necesarias en la reproducción pero con acciones diferentes. La FSH hace que los folículos primarios se desarrollen en el ovario hasta un folículo maduro. Este folículo, a su vez, sintetiza estrógenos, que cambia la fisiología de la hembra para preparase para la cubrición y la gestación. También estimulan mediante retroalimentación positiva más síntesis de FSH desde los centros superiores. Esta FSH provoca que aparezca un pico de LH, provocando la ovulación y la formación del cuerpo lúteo, que sintetiza progesterona. La progesterona también prepara el organismo de la hembra para la gestación y, mediante un feedback negativo, inhibe la síntesis de FSH y LH. La prostaglandina F2-α, al final de la gestación, destruye el cuerpo lúteo y así, se comienza de nuevo la actividad. Bajo la influencia de la Melatonina y GnRH, la evolución de los niveles de las diferentes hormonas a lo largo de un ciclo sexual estándar es:

- Hormonas hipofisarias : FSH y LH. Su evolución es muy sincrónica en el tiempo y, en el pico de LH, se produce la ovulación.

- Hormonas gonadales :  Estrógenos. Están a lo largo de todo el ciclo, ya que son producidos por los folículos y el cuerpo lúteo. De todas formas, antes de la ovulación se ven aumentados y hacen que el comportamiento sexual se manifieste y, tras la ovulación su nivel disminuye. La fase estrógenica o fase folicular es el momento de crecimiento folicular.  Progesterona. En la parte inicial del ciclo no hay, ya que solo la produce el cuerpo lúteo. Al formarse el cuerpo lúteo comienzan a aparecer, hasta que la prostaglandina F2-α lo destruye y cesa su síntesis. La fase progestágena o fase luteal es el momento del crecimiento del cuerpo lúteo.

CONTROL NEUROENDOCRINO DEL CICLO SEXUAL DE UN MACHO Los machos son menos cíclicos que las hembras y cuando entran en estación reproductiva, su actividad sexual se mantiene y producen testosterona por la acción de la LH. En el macho, la GnRH del hipotálamo estimula la producción y secreción de FSH y LH. La FSH llega a las células de Sertoli de los testículos y estimula la espermatogénesis en los tubos seminíferos. La LH va a las células de Leydig y hace que produzcan testosterona que, mediante feedback negativo, inhibe la GnRH, FSH y LH.

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Farmacología y Farmacoterapia

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Farmacología Hormonal Tema 1- Hormonas Proteicas

HORMONAS PROTEICAS

El mecanismo de acción es igual para todas estas hormonas. La hormona no atraviesa la membrana plasmática de la célula, sino que se une a un receptor en la membrana a nivel extracelular. A nivel intracelular, debido a esta unión hormona – receptor, se produce la activación de un sustrato y el desanclaje de la subunidad α, la cual se une al GTP para activarse. Esta subunidad activada se une a la enzima Adenilato ciclasa, produciéndose AMP cíclico5 Cuando la hormona proteica no está unida al receptor por encontrarse en muy baja concentración, el AMPc desaparece. Este efecto es muy potente, pero muy fugaz. Por ello también, los efectos secundarios que pueden producir estas hormonas son muy limitados, ya que cuando se dejan de administrar, cesan los efectos. Las hormonas proteicas son: GnRH, Oxitocina, HCG y PMSG.

GNRH Gonadorelina Buserelina.

Esta hormona está comercializada mediante el principio activo Receptal y Cystoreline, y también está su análogo semisintético

bajo los nombres Conceptal, Fertagyl,

La GnRH u Hormona Liberadora de Gonadotropina, es un péptido sintetizado en el hipotálamo. Su acción fundamental radica en que es la encargada de liberar FSH y LH en la hipófisis, de forma intensa y fugaz. Al ser la primera hormona reguladora del ciclo sexual, sus efectos farmacológicos son muy variados y puede actuar sobre casi cualquier acción del ciclo. Por ejemplo, al administrar GnRH, se estimula el pico de LH, por lo que se produce la ovulación. También, como su único punto de acción es el hipotálamo, es un fármaco muy seguro.

FARMACOCINÉTICA Este fármaco no puede administrarse por vía oral porque se degradaría en el estómago, sólo por vía IM, SC e IV. Esta administración debe ser pulsátil para no producir un efecto paradójico bloqueante. Su tiempo de vida media es muy corto, de unos 5 minutos, ya que sufre un metabolismo hepático muy rápido.

INDICACIONES Los fármacos de GnRH, en

hembras, se utilizan para:

- Tratamiento de quistes ováricos: Un quiste folicular se produce porque el crecimiento del folículo se ha detenido y sintetiza estrógenos de forma continua. La hembra se muestra en celo por los altos niveles de estrógenos. Con la administración de GnRH conseguimos luteinizar el tejido folicular del quiste para que deje de producir estrógenos. Suelen administrarse 2 o 3 dosis cada 24 horas para asegurarnos y, después, administrando PGF2α destruimos el cuerpo lúteo. Un quiste luteínico es productor de progesterona y la hembra queda en anestro. La forma de tratarlo es administrar PGF2α y después la GnRH para que se produzca el ciclo normal. - Mejorar los resultados de la inseminación artificial. - Ovulación para acortar el celo. - Crecimiento folicular. En los machos, se usa el principio activo análogo sintético de la GnRH Deslorelina, comercializado como Suprelorin, y puede usarse para tratar diversas patologías. Debe ser un tratamiento continuado para mantener los niveles de testosterona bajos. - Desarrollo espermático y producción de testosterona. No serviría a largo plazo, ya que produce una estimulación testicular muy puntual. - Neoplasia testicular. - Criptorquidia: Es el descenso incompleto de uno o ambos testículos a través del canal inguinal. La GnRH hace que se libere testosterona, que es la encargada de hacer que los testículos terminen de bajar. - Enfermedades andrógeno-dependientes: Disminuyen los niveles de testosterona, por lo que hay que tenerlas en cuenta para el tratamiento de:  Hiperplasia benigna de próstata.  Adenomas perianales.  Hernias perineales.

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OXITOCINA Esta hormona tiene una estructura muy parecida a la ADH (Vasopresina). El principio activo de los fármacos es

oxitocina sintética, y se comercializa bajo los nombres de Dalmatocina, Facilpart, Oxipart, Partovet… FARMACOCINÉTICA Se administra por vía IM, IV y por infusión intravenosa, nunca por vía oral. Su tiempo de vida media es corto, debido al metabolismo hepático, plasmático y pulmonar que sufre. Esta hormona, o los fármacos, inducen la contracción del músculo uterino y de los acinos mamarios, provocando la bajada de la leche.

EFECTOS SECUNDARIOS Esta hormona está muy relacionada con la Vasopresina, ya que su administración puede provocar que se activen receptores para la ADH, por lo que los efectos secundarios de la oxitocina radican en este hecho. En el sistema cardiovascular, pueden provocar taquicardia, hipertensión arterial, arritmias y disminución en la formación de orina.

INDICACIONES Se pueden utilizar estos fármacos para:

- Acelerar el parto: Es un fármaco estimulante uterino, al final de la gestación. Estimula las contracciones uterinas para conducir al feto al exterior.

- Acelerar la involución uterina: Con una dosis única se consigue que el útero vuelva a su tono normal tras el parto. - Estimular la bajada de la leche: Se administra cuando el cachorro no ejerce la suficiente estimulación mamaria para que la leche baje por la cisterna del pezón. Esta hormona solo produce esa bajada, no la síntesis de la leche que es por acción de la prolactina.

HCG Es la Gonadotropina coriónica humana , una glucoproteína de alto peso molecular, sintetizada en la placenta. Su acción fundamental es de tipo LH (ovulación) y menor acción FSH, es decir, provoca la ovulación y la luteinización.

FARMACOCINÉTICA Se administra vía IM o SC, y no por vía IV ni oral. Su tiempo de vida media es más largo que el de las hormonas peptídicas, y su efecto se prolonga durante 24 – 48 horas con un metabolismo más lento. Tanto esta hormona como la PMSG tienen las mismas características: - Solubles en agua. Por ello se comercializan liofilizadas y se preparan en el momento de la administración. - Sensibles a la temperatura y a la luz. Hay que mantenerlas refrigeradas y al abrigo de la luz, y antes de usarlas hay que reconstruirlas. - Peso molecular alto: Inducen reacción Ag – Ac.

INDICACIONES En

hembras, bajo el nombre comercial Chorulon:  Inducción de la ovulación, con dosis única.  Quistes ováricos, con dosis única y el mismo efecto que la GnRH.

En

machos:  Criptorquidia. Dos veces por semana, hasta 4 semanas. Provocan el descenso de los testículos a la zona inguinal para facilitar la posterior cirugía, que es el mejor tratamiento para esta enfermedad.

 Problemas de infertilidad. Días alternos, varias semanas. Provoca una estimulación de la producción de testosterona al actuar sobre las células de Leydig.

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Farmacología Hormonal Tema 1- Hormonas Proteicas

PMSG (ECG) Es la Gonadotropina coriónica equina, una glucoproteína de alto peso molecular sintetizada en la placenta. Su acción fundamental es tipo FSH (crecimiento folicular), y menor acción LH. El objetivo de su administración es la estimulación del ovario y el desarrollo de los folículos.

INDICACIONES Se comercializa bajo los nombres P.G. 600 y Folligon, y se usan para: - Aumento de la tasa de ovulación. Conforme se aumenta la dosis de PMSG, se aumenta el número de ovocitos fecundables. - Inducción de la ovulación en anestro. - Inducción de la ovulación en estación temprana. - Infertilidad en perra. - Estimulación de la espermatogénesis en perro. En la perra, por ejemplo, la pauta de inducción del celo sería una inyección diaria de PMSG (vía SC) de unos 20 – 500 UI/Kg, durante 10 días. Se pueden administrar 500 UI de HCG el día 10.

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Farmacología Hormonal Tema 2- Hormonas Esteroideas

HORMONAS ESTEROIDEAS

Las hormonas esteroideas derivan del colesterol y son todas muy parecidas entre sí y a los diferentes esteroides. Estas hormonas pueden agruparse en 5 grupos según el receptor al que se unen: Glucocorticoides, Mineralocorticoides, Andrógenos, Estrógenos y Progestágenos. En general, son de absorción rápida y completa por todas las vías (oral, IM y SC), y sufren un intensísimo efecto de primer paso, con metabolismo hepático e intestinal, por lo que la cantidad de fármaco que llega a la circulación general es muy pequeña y por ello se administran dosis muy amplias. Tienen una distribución muy amplia llegando a todos los lugares del organismo y un volumen de distribución muy elevado por su liposolubilidad. Su mecanismo de acción radica en su receptor intracelular, por lo que tienen que ser muy liposolubles para atravesar la membrana plasmática. Al unirse a su receptor, se libera la proteína inhibidora y el receptor se activa para poder pasar dentro del núcleo de la célula. Ahí, se une a una secuencia específica del DNA y se sintetizan nuevas enzimas.

PROGESTÁGENOS El uso de los progestágenos tiene diferente fin según el animal que vamos a tratar. En una explotación, con grandes animales, se usan para sincronizar el celo; en pequeños animales domésticos se usan para conseguir anovulación. Estos fármacos tienen la misma acción que la progesterona andrógena.

SINCRONIZACIÓN Los progestágenos se usan en las explotaciones animales para sincronizar el celo de todas las hembras y conseguir ovulaciones y partos sincrónicos. El principio activo es el Altrenogest, comercializado como Regumate. Tras el tratamiento con este fármaco, se administran prostaglandinas (PGF2α) con el medicamento Iliren, ya que el primer celo tras los progestágenos será subfértil, y HCG, con el medicamento Chorulon, antes de la monta para conseguir la ovulación en el momento óptimo.

Diferentes Tratamientos

1.

Mejora el tratamiento 3. Se añade PGF2α para destruir el cuerpo lúteo. Así, el celo será más fértil.

2.

Máxima fertilidad sin progesterona. Hay que detectar el celo para sincronizarlas. Todas las hembras tienen que tener cuerpo lúteo para que la PGF2α los destruya a la vez.

3.

Las hembras tendrán celo subfértil, y un menor número de ellas quedará gestante. En la cerda, para conseguir que ese celo sea más fértil, se les da PG600 después del Regumate, como estimulación ovárica en porcino.

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ANOVULACIÓN Para evitar que una perra o una gata se queden preñadas, hay varios métodos: - Evitar contacto sexual. Es lo obvio. Podemos cambiar, por ejemplo, los hábitos del paseo y salir cuando no haya perros. - Ovario-histerectomía u Ovariectomía. Constituye el menor riesgo médico. Como efectos secundarios tenemos que las hembras pueden engordar y volverse más sedentarias. - Anovulación. Esta opción se elige cuando se quiere evitar la gestación, conservando la capacidad reproductiva.

Medicamentos Hay 3 tipos de medicamentos comercializados:

- Sin Estro Neosan. Principio activo: Acetato de medroxiprogesterona (17α). Inhibición de 6 meses a 1 año (mayor inhibición). Inyectable y oral.

- Gestovex. Principio activo: Acetato de medroxiprogesterona (17α). Inhibición de 6 meses a 1 año. Comprimidos orales.

- Covinan. Principio activo: Proligestona. Inhibición de 3 – 4 meses. Inyectable.

Indicaciones Un tratamiento oral siempre es más seguro que un tratamiento parenteral, aunque sea un derivado de la 17 α. Con la vía oral, hay inhibición desde la primera pastilla, y se puede cortar de inmediato. Los medicamentos inyectables tardan un tiempo en cesar la inhibición desde la última administración.

1. Tratar durante el anestro: En estos casos podemos arriesgarnos más con la dosis y la vía, ya que no hay tantos

2.

receptores. a. Preparados de depósito, con Acetato de medroxiprogesterona SC o Proligestona SC. La hembra se queda permanentemente en anestro, bloqueada. Al quitar la medicación, se retrasa la aparición del celo. b. Preparados orales, con Acetato de medroxiprogesterona. Es lo más seguro que hay y, una vez retirado el medicamento, el celo aparecerá en la fecha que le corresponda. Tratar durante el proestro: Es más arriesgado ya que estamos muy cerca del estro. c. Preparados orales, con Acetato de medroxiprogesterona. d. Preparados de depósito, con Proligestona SC. Se usan a más largo plazo.

Efectos Secundarios Los efectos secundarios de los progestágenos usados como anovulatorios dependen de: - Tipo de progestágeno. Los derivados de la 17-α hidroxiprogesterona son menos seguros. - Dosis. Cuanta más alta sea la dosis, más posibilidad de efectos secundarios hay. - Forma de administración. Los depósitos IM son menos seguros. También hay inyecciones parenterales y las formas orales, que son las más seguras, aunque hay que adminsitrar diariamente para mantener la dosis adecuada. - Especie tratada. Tanto la perra como la gata tienen la misma sensibilidad. - Momento del ciclo. Contra más nos alejemos del estro, más seguro será el tratamiento. Durante el estro, es cuando más receptores de progesterona hay, por lo tanto, más posibilidades de efectos secundarios. El mejor momento de tratamiento es durante el anestro. - Duración del tratamiento. Contra más prolongado y continuo sea, más peligroso será. La mejor opción será un derivado de la 19-nortestosterona, a dosis bajas y vía oral, durante el anestro y con celos intermitentes parando el tratamiento. En cuanto a los efectos indeseables, hay que diferenciar la incidencia o frecuencia de la gravedad del efecto. Algunos efectos son perfectamente asumibles, ya que son poco o nada graves, aunque sean muy frecuentes, como son: - Obesidad y modificaciones del comportamiento. Son muy frecuentes, pero poco graves y fáciles de controlar. - Flujo vaginal intermitente. Es muy controlable.

Por el contrario, otros efectos no tan frecuentes, debido a su gravedad, deben tenerse muy en cuenta a la hora de administrar estos medicamentos, como son: - Hiperplasia quística, endometritis y piometra. Debidas a la progesterona que se activa en el útero. - Diabetes mellitus. Se produce cuando el paciente está genéticamente dispuesto a esta enfermedad. Estos medicamentos se parecen a los glucocorticoides y se unen a sus receptores, por lo que si el animal es propenso a la diabetes, el riesgo se incrementa. - Hiperplasia mamaria. Conforme aumenta la edad también aumenta el riesgo, y aún más con progestágenos. La anovulación en diabéticos está contraindicada en todos los casos, por lo que, lo único que se les puede hacer es la castración. De hecho, al detectar la diabetes, se les castra.

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Farmacología Hormonal Tema 2- Hormonas Esteroideas

ESTRÓGENOS Estas hormonas también son derivados de los esteroides, por lo que las características generales son iguales que los progestágenos.

EFECTOS SECUNDARIOS Los hay muy frecuentes, pero poco graves, como son náuseas, vómitos, diarreas. Otros efectos son menos frecuentes, pero acarrean importantes repercusiones clínicas, como son: - Tromboembolismo. - Mielosupresión. - Alteraciones óseas. - Anemia. - Edema de vulva. - Diabetes. Estos efectos, su frecuencia y gravedad, dependen del animal, de su sensibilidad. De todas formas, siempre hay que tenerlos muy en cuenta por lo graves que son.

INDICACIONES - Cubrición no deseada en perra y gata. - Incontinencia urinaria hipoestrogénica. Es el tratamiento más frecuente. El tono muscular del esfínter uretral es dependiente de estrógenos. Al estar la hembra esterilizada, tiene bajo nivel de estrógenos, por lo que es posible que tenga incontinencia urinaria. Es aún más frecuente cuando se asocian dos factores, como el sobrepeso y la raza, siendo Bóxer, Setter y Doberman más sensibles. Se les administra

Estriol, principio activo del medicamento Incurin.

 Primero se da 1 mg/Kg, una vez al día y vemos si hace efecto.  Si hace efecto, se reduce la dosis hasta conseguir la mínima dosis efectiva (0’5 mg).  Si no hace efecto o es parcial, se aumenta la dosis. Contra más alta sea la dosis, más riesgos habrá...