Acción hormonal: hormonas liposolubles e hidrosolubles PDF

Preview

Summary

Acción hormonal: hormonas liposolubles e hidrosolubles mecanismos de acción. Libro Harper mas teorico

Acción hormonal: hormonas liposolubles e hidrosolubles mecanismos de acción. Libro Harper mas teorico...

Description

Acción hormonal Importancia médica: ejemplo en parto tanto para estimular como inhibir, relacionado con el cáncer,etc. ● Las hormonas son señales endocrinas generadas por un órgano endócrino que van a actuar en otro órgano o tejido donde se encuentran los receptores. . ● Son señales a distancia. Paracrinco: Dentro de un mismo tejido, una cel le manda un señal a otra cel. Autocrina: una propia cel genera mediadores para ella misma. ●

Las hormonas transducen(no confundir con traducción) señales que afecta mecanismos homeostáticos.

●

El reconocimiento del estímulo es el primer paso a la respuesta adaptativa. En el organismo esto involucra al SN y los sentidos. Se reconocen cambios químicos y físicos como el pH, tensión de o2,temperatura, etc. El reconocimiento apropiado genera la liberación de una o más hormonas que involucran la generación de la respuesta adaptativa necesaria.

Clasificación: ● ●

Hormonas de tipo 1: Lipofílicas. Receptor intracelular. Hormonas de tipo 2: Hidrofílicas. Receptor en la membrana.

Patología: puede haber un problema en la síntesis de la hormona o un problema en el receptor. Ej: diabetes tipo 2 la falla esta a nivel de receptor de insulina (insulina esta alta, se está formando bien), la diabetes tipo 1 falla la síntesis de insulina en el páncreas. En el momento que se une hormona receptor sea intracel o extracel, se van a disparar procesos intracelulares que reprograman a la célula. La reprogramación puede ser rápida o lenta. La reprogramación implica modificar rutas metabólicas, modificar expresión génica, etc. Reprogramación rápida: Las tipo 2 tienen acciones en tiempos cortos, minutos u horas, adaptaciones rápidas. Ej: insulina. Reprogramación lenta: implica modificaciones de la expresión génica, cambios en la diferenciación y proliferación celular. Principalmente lo hacen la 1 aunque lo pueden hacer la 2. La 1 es más lenta porque tiene que generar proteínas nuevas, la 2 mas rapida porque es fosforilar o desfosforilar proteínas que ya están.

Hormonas tipo 1: Lipofílicas. Ej: hormonas esteroideas, tiroideas y retinoides.

● ● ● ●

Atraviesan la membrana plasmática, tienen receptor a nivel intracelular de las células blanco. Interactúan con receptores intracelulares, estos puede ubicarse en el citoplasma o en el núcleo. Van a disparar la transcripción de genes. Lleva de 3 horas en adelante. Es una reprogramacion lenta. Su efecto es a largo plazo.

Mecanismo de acción: 1- Receptor ubicado en el citoplasma (ej. glucocorticoides, mineralocorticoides). Ver en hormonas esteroideas tmb está con otra foto. ● ● ● ● ● ●

Las hormonas glucocorticoides difunden a través de la membrana y encuentran a sus receptores en el citoplasma. La unión de la hormona y el receptor causa un cambio conformacional que conduce a la liberación de la proteína chaperona (HSP90). Cuando no está la hormona el receptor es mantenido en el citoplasma por una proteína chaperona (heat shock protein). Al liberarse la proteína chaperona, el receptor se activa moviéndose hacia el núcleo. En el núcleo busca una secuencia específica de ADN llamada HRE (elemento de respuesta a hormona, en este caso elemento de respuesta a glucocorticoides). El complejo transcripcional activado (cuando hormona receptor se unen a ADN)empie a a transcribir los genes que se van a sobreexpresar. ribosoma, etc.

Dedos de zinc se enganchan en estructuras específicas del ADN. Caso particular: Tiroideas tienen receptores intracel pero el receptor esta unido al elemento de respuesta, inhibido con una porot inhibidora. Cuando llega hormona tiroidea el inhibidor se va. 2- Receptor unido al núcleo ● ● ●

●

Difunden desde el lec a través de la membrana plasmática y van de manera directa al núcleo. En este caso el receptor ya está unido al elemento de respuesta a la hormona (HRE) en el ADN. El receptor unido al ADN por sí solo no activa la transcripción xq existe un complejo correpresor unido a él.La unión de la hormona con el receptor causa la liberación del correpresor. El receptor unido a la hormona tiene la capacidad de unirse a coactivadores y activar la transcripción.

En la imagen se ven los dos tipos de mecanismos.

Hormonas de tipo 2: Hidrosolubles. Carecen de proteínas de transporte. ● Hormonas que no atraviesan la membrana plasmática. ● Las genera un órgano endócrino, circulan hasta un órgano blanco donde hay un receptor en la membrana, la hormona interacciona con el receptor y dispara señales a nivel intracel. ● Interactúan con receptores localizados en la superficie extracelular de la membrana de las células blanco. ● Complejo hormona-receptor es REVERSIBLE. Se unen por un rato y luego se pueden soltar. A nivel farmacológico puede haber agonista o antagonistas que se unan por más rato Aceleran o bloquean un proceso, como? ● A través de modulación covalente de proteínas: activan o desactivan una proteína por fosforilación. ● Algunas de esas proteínas son enzimas claves que participan en vías metabólicas y de esa manera se activa o se inhibe una vía. La fosforilación las puede poner en off o en on. Resumen: ● Llega hormona ● Se une al receptor en membrana ● Genera complejo hormona-receptor, activa una proteína G (proteína dependiente de GMPc)para producir un segundo mensajero como ampc. ● A partir de ese segundo mensajero se dispara una cascada de fosforilación de proteínas. También puede ser canales que se abren, expresión génicas.

Los receptores de membrana están unidos a proteína g que van a generar segundo mensajero ej. ● Ampc que activa a la pka (protein quinasa dependiente de ampc), ● Gmpc activa a la protein quinasa g (protein quinasa dependiente de gmpc), ● Calcio que genera complejo calcio-calmodulina que activa a la calmodulina quinasa. ● DAG, Ip3: activan proteín quinasa de tipo c Las quinasa van a apagar o prender proteínas. Receptor de insulina y del gh, no generan segundos mensajeros propiamente dichos si no que el mismo receptor al unirse a la hormona va a tener actividad quinasa.

El mecanismo de acción de este grupo de hormonas se da a través de señales intracelulares. La síntesis de estos mensajeros se da en respuesta a la unión de la hormona con el receptor. Receptores están unidos a proteínas G, esa proteína G puede estar unida a un efector (adenil ciclasa/ guanidil ciclasa que va a generar un segundo mensajero.

Receptor beta 2 ADRE Primer receptor en descubrirse. Hoy en día se hacen fármacos sabiendo la estructura de los receptores.

El dominio amino terminal se encuentra hacia la cara extracelular y el dominio carboxilo terminal hacia el citoplasma. Cuando llega la hormona empiezan a haber distorsiones en la proteína (palitos) empieza a cambiar de conformación. Este cambio estructural es lo que se transducen al interior. La proteína G se va a separar. La unidad alfa va a migrar hasta la enzima de membrana (ej adenilato ciclasa) que va a generar el segundo mensajero(ej. AMPc ).

La proteìna G es trimerica que contiene gdp. Al activarse se libera GDP y se le une, un GTP.

Mecanismo de acción AMPc:

El ATP no tiene solo función bioenergética, tmb sirve como sustrato para la generación de segundos mensajeros. En AMPc se pierden dos fosfatos del ATP, es monofosfato y se genera un ciclo entre el carbono 3 y el carbono 5 de la glucosa. Por eso es 3´5´AMPc. Si el ciclo se rompe se genera el AMP lineal y el AMP lineal ya no es señal. La señal se genera por la adenilato ciclasa, la fosfodiesterasa va a pasar de ampc a amp para desactivar la vía. Se puede hacer farmacología sobre cada una de estas etapas. Viagra va actuar sobre la fosfodiesterasa del gmpc y entonces al bloquear la degradación de gmpc la concentración de gmpc aumenta y eso tiene que ver con fenómenos de vasodilatación que impactan en la función eréctil. El AMPc va a activar a pka (quinasa dependientes de ampc). Esta quinasa va a fosforilar otras proteínas, ahi empieza la reprogramación, se acelera algunas vías y otras se desaceleran.

Luego viene la desfosforilación Dato curioso: dado a que se produce mucho ampc existe una amplificaciòn de la señal.

GMPc Es lo mismo pero en vez de adenilato ciclasa, guanilato ciclasa y activa a una pkg.

Fosfolipasa c Mecanismo de activación de la transducción de señales que implica fosfolípidos de membrana como sustratos para generar el segundo mensajero. Hay mensajeros que surge de la degradación de fosfolípidos de membrana. Hormonas como ACTH, LH, serotonina, angiotensina, oxitocina. Actúan a través de la generación de un complejo hormona receptor en un receptor acoplado a proteína G que en este caso activa la fosfolipasa C. La función de la fosfolipasa hidroliza ácidos grasos de fosfolípidos. El fosfolípidos que ataca la fosfolipasa C es el fosfatidilinositol 4, 5 bifosfato, que es un lìpido de membrana. Cuando corta el fosfatidil inositol genera dos cosas, un diacilglicérido (queda en la membrana xq es muy hidrofóbico) y fosfatidil inositol que es muy hidrofílico y se va al citosol. Se forman dos segundos mensajero entonces ip3 y dag.

ip3 activa canales de calcio del retículo sarcoplásmico, aumenta la concentración de calcio intracelular. Ese calcio puede unirse a la calmodulina para formar el complejo calcio*calmodulina que activa a otra quinasa que va a fosforilar, puede despolarizar, contraerse. Esta unión es reversible porque altos niveles de calcio alto apoptosis. Tmb hay amplificaciòn de la señal.

Ruta de señalización de la oxitocina Receptor + hormona va a liberar señal que va formar ip3 dag que va a aumentar el calcio extra cel para contratación. A su vez activa a la fosfolipasa a2 que va a producir prostaglandinas que participan en el proceso de contracción(ver eicosanoides). Señalización depende de ip3, dag, calcio. Si hay amenaza de parto prematuro lo que se hace es usar antagonistas. Receptores de insulina y de hormona de crecimiento TIROSIN QUINASA Son receptores complejos. Como es el receptor?

tiene 4 cadenas. 2 cadenas alfa a nivel intra cel que tiene que ver con unión insulina, dos cadenas beta en el dominio citosólico conectadas a las alfa por puentes disulfuro que tiene actividad proteín quinasa. Cuando se une insulina, directamente dispara la actividad proteín quinasa. La quinasa de insulina y gh fosforila tirosinas (tirosin quinasa). No hay segundos mensajeros. Tiene dos actividades de un lado une a la insulina y del otro tiene actividad quinasa. La insulina tiene acción rápida y lenta. Sufre amplificaciòn pero no se forman segundos mensajeros. pka pkg fosforilan serinas y treoninas

OTRAS COSAS: Segundos mensajeros ● AMPc: Diferentes hormonas peptídicas estimulan o inhiben la producción de AMPC a partir de la adenil ciclasa. -*Adenil ciclasa: Dos sistemas paralelos, uno estimulador y otro inhibidor actúan sobre esta molécula ------Cada sistema comprende un complejo regulador (prot G) y receptor. El complejo regulador tiene una subunidad alfa, se encuentra unida a GDP o GTP dependiendo del estímulo. La subunidad alfa se encuentra unida beta e y, se comportan como si fuera una. Cuando la hormona se une al receptor (R) se activa la parte G lo que implica el intercambio de GDP a GTP en la subunidad alfa y la liberación de porción beta e y. El efecto de la hormona se termina cuando se hidroliza el GTP y pasa a ser GDP y se vuelve a unir beta e y. Cuando se inhibe el receptor (o sea queda Ri). Se estimulan los canales de K+ e inhiben los canales de Ca+ Cuando se estimula el receptor (Rs) sucede lo opuesto. -*Protein cinasa En células eucariotas, el ampc se une a una pkA. Esta consta de 2 subunidades reguladoras (R) y 2 subunidades catalíticas (c). El complejo R2C2 carece de actividad enzimática, pero la unión de ampc induce la disociación de R lo que activa a la pka y fosforila mediante la subunidad c a aa preferentemente serina y treonina. -*Fosfoproteínas fosfatasas La desfosforilación de proteínas el otro mec de control Las fosfoproteínas fosforilasas están requeridas por sí mismas, por reacciones de fosforilación- desfosforilación....