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19/7/2021

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Autor: Colin A. Sieff, MB, BCh, FRCPath Editor de sección: Robert S Negrin, MD Editor adjunto: Alan G Rosmarin, MD Divulgaciones del colaborador Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por pares . Revisión de la literatura vigente hasta: junio de 2021. |Este tema se actualizó por última vez: 13 de agosto de 2019.

INTRODUCCIÓN La familia de glicoproteínas conocida como factores de crecimiento hematopoyético (HGF) juega un papel importante en la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células madre y progenitoras hematopoyéticas primitivas, así como en la activación funcional de algunas células maduras. Estos efectos están mediados por la unión de alta afinidad de los HGF a receptores específicos expresados en la superficie de las células diana. Aquí se presentarán las principales toxicidades de los HGF, la historia de su identificación y una descripción general de sus usos. Sus usos para indicaciones clínicas específicas se presentan por separado. (Consulte 'Usos clínicos de los factores de crecimiento hematopoyéticos' a continuación). La función de los HGF específicos en el desarrollo de linajes de células sanguíneas se analiza en revisiones de temas independientes: ●

Factor de células madre (consulte "Descripción general de las células madre hematopoyéticas" )

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Eritropoyetina (ver "Regulación de la eritropoyesis" )

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Factores estimulantes de colonias de granulocitos y granulocitos-macrófagos (G-CSF y GM-CSF) (ver "Regulación de la mielopoyesis" )

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Trombopoyetina (consulte "Biología de los megacariocitos y producción de plaquetas" )

HISTORIA

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La corrección o mejora de la insuficiencia de la médula ósea mediante la administración de factores de crecimiento hematopoyético (HGF) ha sido y sigue siendo un importante objetivo práctico de la investigación en hematopoyesis. Sin embargo, este objetivo no podría lograrse sin el trabajo de cultivo de tejidos temprano, que condujo a la caracterización de la familia del factor de crecimiento hematopoyético, y sin la tecnología del ADN recombinante, que proporcionó los genes que permitieron la producción de hormonas purificadas en cantidades suficientes para permitir interpretaciones en estudios in vitro e in vivo. Comenzando con estudios pioneros a principios de la década de 1960, se ha reconocido que las células progenitoras sanguíneas normales y leucémicas pueden propagarse en cultivos semisólidos en presencia de factores de crecimiento solubles [ 1 , 2 ]. Estos factores se denominaron originalmente factores estimulantes de colonias (LCR) debido a su capacidad para apoyar la formación de colonias de células sanguíneas por células de la médula ósea sembradas en medio semisólido [ 3 ]. Durante las décadas de 1970 y 1980, quedó claro que había múltiples tipos de LCR según los diferentes tipos de colonias que crecían en presencia de los diferentes factores. Esta observación llevó a la hipótesis de que el crecimiento y la diferenciación de las células sanguíneas se controlaban, al menos en parte, mediante la exposición de las células progenitoras a los LCR que tienen diferentes especificidades de linaje [ 3 , 4 ]. Tras la clonación molecular de los genes para muchos de estos factores y sus receptores durante las décadas de 1980 y 1990, fue posible estudiar en detalle la estructura, función y biología de los CSF recombinantes, así como la biología molecular de sus respectivos genes [ 3-6 ]. Este análisis, junto con un trabajo similar sobre la regulación de las células en el sistema inmunológico, llevó a la comprensión de que existe una gran familia de moléculas reguladoras que interactúan, ahora generalmente conocidas como citocinas o citocinas linfohematopoyéticas, que controlan los sistemas hematopoyético e inmunológico e integran sus componentes. respuestas con las de otros sistemas [ 6-8 ]. Esta red de interacción de citocinas incluye los interferones [ 9 ], las interleucinas [ 10 ], los factores de necrosis tumoral [ 11 ] y los factores de crecimiento hematopoyético (incluidos los factores estimulantes de colonias) [ 3 ]. La clonación exitosa de los HGF y sus receptores ha proporcionado una increíble variedad de herramientas para el análisis de la biología molecular y celular de la hematopoyesis, y para la producción de proteínas recombinantes para la evaluación de la biología de los diversos factores in vivo e in vitro (

Figura 1).

IL-3 : el descubrimiento, la clonación y la expresión del gen de la interleucina murina (IL) -3 (también llamado multi-CSF murino) presentó la primera oportunidad para evaluar los HGF de https://www.uptodate.com/contents/introduction-to-recombinant-hematopoietic-growth-factors?search=eritropoyetina y cancer&source=search_result… 2/28

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forma inequívoca [ 12 , 13 ]. Se infundieron ratones irradiados subletalmente durante siete días con IL-3 recombinante o proteína de control [ 14 ]. Los bazos de los ratones tratados con IL-3 eran mucho más grandes que los de los controles, eran más celulares y contenían más progenitores de los linajes eritroide y mieloide. Por el contrario, la celularidad de la médula ósea no se vio afectada, aunque se redujo el contenido de progenitores. Se obtuvieron resultados similares en ratones inyectados intraperitonealmente con IL-3 sintetizada bacterianamente purificada [ 15]. Otros cambios inducidos por IL-3 incluyeron aumentos de 10 veces en los eosinófilos en sangre y aumentos de dos a tres veces en los recuentos de neutrófilos y monocitos. Las inyecciones intraperitoneales dieron como resultado aumentos de seis a 15 veces en los macrófagos peritoneales con un aumento de la actividad fagocítica. Estos experimentos demostraron claramente que la IL-3 murina influyó en la replicación y el potencial de crecimiento de los progenitores hematopoyéticos primitivos. Sugirieron fuertemente que los efectos que estas hormonas tienen sobre los recuentos sanguíneos están relacionados con sus influencias en la función del progenitor más que con la cinética de las células sanguíneas periféricas. También sugirieron que la función de las células maduras se puede alterar in vivo, un efecto que se esperaría que disminuyera en lugar de aumentar el número de fagocitos circulantes. GM-CSF : la primera indicación de que el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) también puede estimular ampliamente la hematopoyesis in vivo fue el resultado de estudios en los que el GM-CSF producido en células de riñón de mono se infundió en macacos cynomolgus [ 16 ]. El GM-CSF humano recombinante (rhGM-CSF), cuando se inyecta por vía intravenosa, tiene un tiempo medio inicial general de 15 a 20 minutos, lo que demuestra claramente que se podría lograr la infusión de la hormona a una concentración suficiente para mantener un nivel en sangre funcional. Las infusiones de rhGMCSF en monos normales produjeron grandes incrementos en todas las clases de leucocitos, incluidos eosinófilos, linfocitos y reticulocitos [ 16 ]. Los recuentos sanguíneos cayeron rápidamente hacia el valor inicial cuando se terminó la infusión. Los ratones que carecen de GM-CSF tienen una hematopoyesis basal normal, pero desarrollan una acumulación progresiva de lípidos y proteínas tensioactivos en el espacio alveolar, la característica definitoria de la proteinosis alveolar pulmonar idiopática humana [ 17,18 ]. (Ver "Causas, manifestaciones clínicas y diagnóstico de la proteinosis alveolar pulmonar en adultos" ). G-CSF : en comparación con IL-3 y GM-CSF, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), así como la eritropoyetina y la trombopoyetina son más específicos de linaje. Un efecto principal del G-CSF es promover la conversión de unidades formadoras de colonias de https://www.uptodate.com/contents/introduction-to-recombinant-hematopoietic-growth-factors?search=eritropoyetina y cancer&source=search_result… 3/28

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granulocitos (CFU-G) en leucocitos polimorfonucleares (

Figura 1). (Ver "Regulación de la

mielopoyesis" ). Los ratones que carecen de G-CSF tienen neutropenia crónica (del 20 al 30 por ciento de los niveles normales) y precursores y progenitores mieloides de la médula ósea reducidos [ 19 ]. También tienen una capacidad marcadamente alterada para aumentar los recuentos de neutrófilos y monocitos después de la infección por Listeria monocytogenes . Los ratones heterocigotos para el alelo nulo de G-CSF tienen valores intermedios, lo que sugiere un efecto de dosis génica. La eficacia del G-CSF humano se evaluó inicialmente en ensayos preclínicos en simios. Los monos cynomolgus tratados con dos inyecciones subcutáneas diarias de G-CSF purificado durante 14 a 28 días mostraron un aumento relacionado con la dosis de neutrófilos polimorfonucleares, alcanzándose la meseta después de una semana [ 20 ]. Con la dosis intermedia de 10 mcg / kg por día, se lograron recuentos totales de glóbulos blancos de 40.000 a 50.000 / microL y se mejoró la función de los neutrófilos. Estos estudios iniciales también evaluaron dos animales tratados con ciclofosfamida [ 20 ]. Se administró G-CSF desde 6 días antes hasta 21 días después de la ciclofosfamida o durante 14 días comenzando 3 días después del cese de la ciclofosfamida. El recuento de neutrófilos aumentó drásticamente entre el día 6 y el 7 después de la ciclofosfamida, alcanzando niveles de 50.000 / microlitro al décimo día. Por otro lado, el animal de control permaneció pancitopénico durante tres a cuatro semanas después del tratamiento. Este tipo de observación proporcionó el fundamento para la administración de G-CSF o GM-CSF a pacientes con neutropenia inducida por quimioterapia. (Ver"Uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos en pacientes adultos con neutropenia inducida por quimioterapia y afecciones distintas de la leucemia aguda, el síndrome mielodisplásico y el trasplante de células hematopoyéticas" .) Eritropoyetina : la eritropoyetina (EPO) es esencial para la maduración terminal de las células eritroides. Su efecto principal parece estar al nivel de CFU-E durante la eritropoyesis adulta; Las preparaciones recombinantes son tan eficaces como la hormona natural [ 21,22 ]. La EPO y su receptor también pueden contribuir a las respuestas de cicatrización de heridas, la angiogénesis y la respuesta a las lesiones cerebrales y cardíacas [ 23,24 ]. La EPO humana recombinante ha tenido un impacto importante en la calidad de vida en pacientes con anemia marcada debido a insuficiencia renal crónica, así como la anemia asociada con el cáncer y su tratamiento. Su vida media en la circulación puede prolongarse mediante la adición de carbohidratos ligados a N (p. Ej., Darbepoetina) (

Figura 2), por

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formación de aductos con polietilenglicol, o por preparación de multímeros de EPO [ 25 ]. (Consulte "Tratamiento de la anemia en la enfermedad renal crónica no diálisis" e "Hiporespuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en la enfermedad renal crónica" y "Anemia de la enfermedad crónica / anemia de la inflamación", sección sobre "AEE" y "Papel de la eritropoyesis". -agentes estimulantes en el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer " .) Trombopoyetina y miméticos de trombopoyetina : la identificación del protooncogén MPL [ 26 ], basada en su homología con el oncogén transducido por el virus de la leucemia mieloproliferativa murina [ 27 ], reveló un receptor de HGF huérfano que era importante para la megacariocitopoyesis [ 28 ]. Eventualmente, también condujo a la clonación de trombopoyetina (TPO), el ligando de este receptor [ 29-31 ]. La TPO humana recombinante o su polietilenglicol (PEG) derivado, truncado, extremo amino de 163 residuos (factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos PEG, o PEG-MGDF) estimula la proliferación y endorreduplicación de megacariocitos in vitro y es un potente inductor de megacariocitopoyesis y plaquetas producción in vivo en ratones y primates no humanos [ 29-33 ]. La función de la TPO humana recombinante en el tratamiento de la trombocitopenia se ha visto limitada por la trombocitopenia mediada por anticuerpos [ 34 ]. (Consulte 'Usos clínicos de los factores de crecimiento hematopoyéticos' a continuación). Eltrombopag y romiplostim son dos pequeñas moléculas que pueden activar el receptor de TPO. ●

Eltrombopag es un fármaco no peptídico administrado por vía oral que activa el receptor de TPO al unirse a su dominio transmembrana. Eltrombopag administrado en dosis única a personas sin trombocitopenia no tuvo ningún efecto sobre el recuento de plaquetas, pero las dosis diarias durante 10 días provocaron un aumento dependiente de la dosis en el recuento de plaquetas que alcanzó su punto máximo a los 16 días [ 35 ].

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Romiplostim es un componente Fc de IgG1 unido a un péptido sin homología con TPO, que se une al receptor de TPO; se administra mediante inyección subcutánea semanal. Las dosis únicas de romiplostim producen un aumento dependiente de la dosis en el recuento de plaquetas que comienza el día 5 de la administración y alcanza su punto máximo alrededor de las dos semanas [ 36 ].

El uso clínico de estos agentes se analiza por separado. (Consulte "Aplicaciones clínicas de los factores de crecimiento trombopoyéticos", sección sobre "Trombopoyetinas (ligandos c-mpl)" y "Trombocitopenia inmunitaria (PTI) en adultos: terapias de segunda línea y posteriores", https://www.uptodate.com/contents/introduction-to-recombinant-hematopoietic-growth-factors?search=eritropoyetina y cancer&source=search_result… 5/28

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sección sobre "Agonistas del receptor de TPO (AR-TPO) ) ' y "Tratamiento de la anemia aplásica en adultos" .) Factor de células madre y ligando Flt3 : factor de células madre (SCF), también conocido como ligando Kit o factor Steel [ 37 ] y ligando Flt3 [ 38,39 ], ambos interactúan con una variedad de células progenitoras hematopoyéticas, quizás lo más importante poblaciones de células madre tempranas. Si bien el SCF tiene potentes acciones sinérgicas sobre las células progenitoras tempranas, su kit receptor también se expresa en los mastocitos y las reacciones alérgicas graves, incluidos los síntomas respiratorios, han retrasado el desarrollo clínico.

USOS CLÍNICOS DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICOS Entornos clínicos - Varios factores de crecimiento humana recombinante (HGF) se han evaluado en una variedad de entornos clínicos. En gran parte debido a la disponibilidad, los estudios iniciales se centraron en GM-CSF y G-CSF en los síndromes de insuficiencia de la médula ósea transitorios y de larga duración, y en la eritropoyetina en la anemia de la insuficiencia renal crónica. Tras sus éxitos, se han evaluado otros HGF como macrófagos-CSF, SCF, IL-1 e IL-11, pero ninguno ha encontrado un uso clínico importante. La siguiente es una lista de los principales entornos clínicos en los que se administran los HGF recombinantes. La eficacia de la terapia en estas afecciones se analiza por separado en las revisiones de temas correspondientes: ●

Insuficiencia transitoria de la médula ósea después de la quimioterapia (consulte "Uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos en pacientes adultos con neutropenia inducida por quimioterapia y afecciones distintas de la leucemia aguda, el síndrome mielodisplásico y el trasplante de células hematopoyéticas" ).

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Movilización de células madre hematopoyéticas y células progenitoras (consulte "Fuentes de células madre hematopoyéticas", sección sobre "Movilización de PBPC" )

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Recuperación del trasplante de células hematopoyéticas (consulte "Soporte hematopoyético después del trasplante de células hematopoyéticas", sección sobre "Soporte del factor de crecimiento" )

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Síndromes mielodisplásicos (consulte "Manejo de las complicaciones hematológicas de los síndromes mielodisplásicos" )

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Anemia aplásica (ver "Tratamiento de la anemia aplásica en adultos" )

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Algunas formas de neutropenia (ver "Introducción a la neutropenia en niños y adolescentes", sección sobre "Factores de crecimiento mieloide" y "Neutropenia cíclica", sección sobre "G-CSF" y "Neutropenia congénita", sección sobre "Tratamiento" )

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Síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea (ver "Introducción a la neutropenia en niños y adolescentes", sección "Factores de crecimiento mieloide" y "Anemia aplásica hereditaria en niños y adolescentes" y "Visión general de las causas de anemia en niños debido a la disminución de la producción de glóbulos rojos ", sección sobre 'Anemia de Diamond-Blackfan' y " Síndrome de Shwachman-Diamond " )

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Neutropenia asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

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Anemias crónicas (p. Ej., Insuficiencia renal, prematuridad, enfermedad / inflamación crónica, infección por VIH) (consulte "Tratamiento de la anemia en la enfermedad renal crónica no diálisis" y "Anemia del prematuro" y "Anemia de enfermedad crónica / anemia de la inflamación" y "VIH -citopenias asociadas ", sección sobre 'Indicaciones de transfusión y eritropoyetina' )

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Eritropoyetina preoperatoria para reducir la necesidad de transfusión de glóbulos rojos alogénicos en otras personas que rechazan la transfusión de sangre (p. Ej., Testigos de Jehová) (consulte "El enfoque del paciente que rechaza la transfusión de sangre", sección sobre 'Agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA / EPO ) ' )

La trombopoyetina (TPO) fue eficaz para aumentar el recuento de plaquetas en personas con trombocitopenia, pero su uso se asoció con casos de trombocitopenia autoinmune grave debida a anticuerpos contra la TPO [ 40 ], y tanto la TPO como una versión derivatizada con polietilenglicol (PEG-MGDF) fueron retirado del uso clínico. Los agonistas del receptor de trombopoyetina se desarrollaron posteriormente y se utilizan en una variedad de afecciones (p. Ej., Trombocitopenia inmune [PTI]). (Consulte "Aplicaciones clínicas de los factores de crecimiento trombopoyéticos" ). Posología y régimen : en adultos, la dosis recomendada de G-CSF es de 5 mcg / kg por día para la mayoría de situaciones clínicas distintas de la movilización de células progenitoras de sangre periférica, en cuyo caso se ha recomendado una dosis de 10 mcg / kg por día [ 41 ]; Los bebés y niños con neutropenia congénita grave pueden responder ay mantenerse con dosis más bajas de G-CSF (aproximadamente 3 mcg / kg / día). La dosis recomendada de GMCSF es 250 mcg / m 2 por día. Redondear la dosis al tamaño de vial más cercano es una estrategia adecuada para maximizar el costo beneficio. La vía preferida es la inyección subcutánea. https://www.uptodate.com/contents/introduction-to-recombinant-hematopoietic-growth-factors?search=eritropoyetina y cancer&source=search_result… 7/28

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Por lo general, el G-CSF se inicia no antes de las 24 horas posteriores a la administración de la quimioterapia [ 42 ]. Se sabe que la continuación hasta que el recuento absoluto de neutrófilos después d...