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Bioquímica de la señalización neuronal...

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Capítulo

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Bioquímica del sistema nervioso y bases moleculares de la transmisión sináptica Manuel Ros Pérez y Teresa Fernández Agulló

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE ●

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Describir los tipos celulares del sistema nervioso y sus funciones, así como las características de la barrera hematoencefálica. Entender las características metabólicas del sistema nervioso. Comprender la fases de la transmisión sináptica y las propiedades que debe cumplir un neurotransmisor. Describir la síntesis y la degradación de los principales neurotransmisores. Describir los tipos de receptores de los neurotransmisores y su mecanismo de acción.

34.1 INTRODUCCIÓN El sistema nervioso central (SNC) recibe información tantodel medio externo (sonidos, imágenes, frío, calor, etc.) como delmedio interno (glucosa, oxígeno, temperatura, etc.) de forma simultánea, procesa dicha información y elabora las respuestas (motoras, metabólicas, de conducta, etc.) necesarias para el mantenimiento del organismo. Se podría decir que el SNC funciona como un ordenador que gobierna una maquinaria tan complejacomo el cuerpo humano y su relación con el medio externo. En este capítulo se repasan distintos aspectos bioquímicos característicos del sistema nervioso, así como sus requerimientos energéticos, la síntesis de neurotransmisores, el proceso de la neurotransmisión o la importancia del metabolismo lipídico. Por otro lado, no se pueden pasar por alto las distintas células que conforman el sistema nervioso (fig.34.1), por lo que, en este capítulo también se van a revisar las principales células que forman parte del sistema nervioso y algunos aspectos importantes de su interrelación desde el punto de vista metabólico.

34.2 TIPOS CELULARES EN EL SISTEMA NERVIOSO El sistema nervioso está formado por neuronas, que son las células encargadas de transmitir información mediante señales eléctricas, y las células de la glía. Las células de la glía comprenden © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

los oligodendrocitos y células de Schwann, que forman el recubrimiento de mielina de los axones, los astrocitos que sirven de soporte a las neuronas, las células de la microglía, que son responsables de la respuesta inmunológica en el sistema nervioso, y los ependimocitos que recubren las cavidades del sistema nervioso, los ventrículos cerebrales y el canal medular (fig.34.1).

34.2.1. Neuronas Las neuronas, además de ser las células excitables del sistema nervioso, se caracterizan por su morfología, su gran longitud (hasta 1m) y por su alto grado de conectividad con otras neuronas. Debido a su longitud, poseen mecanismos específicos de transporte desde el soma (donde se localiza el núcleo celular) hasta el terminal axónico (donde se produce la comunicación con otras células) que corresponde con el transporte anterógrado. Existe otro mecanismo de transporte en sentido contrario, del terminal axónico hacia el soma (transporte retrógrado) con una velocidad de transporte diferente al anterógrado(tabla34.1). Estos mecanismos de transporte utilizan proteínas motoras que movilizan los diferentes sustratos por los microtúbulos, como la quinesina para el transporte anterógrado y la dineína para el retrógrado. Además, para poder generarlas señales eléctricas de comunicación (potenciales de acción), lasneuronas deben mantener un gradiente iónico a ambos lados de la membrana plasmática (que da lugar al potencial de membrana) mediante transporte activo, y ser capaces de transmitir esa señal a lo largo de todo el axón de manera eficaz.

34.2.2. Astrocitos La función de soporte de las células gliales no comprende sólo el soporte físico, sino también funcional. En este sentido, los astrocitos (fig.34.1) se encargan de crear un ambiente estable para que las neuronas puedan mantener su potencial de membrana. Para ello, los astrocitos retiran del espacio extracelular el exceso de metabolitos que podrían ser perjudiciales para las neuronas, y tamponan las concentraciones excesivas de K+ que interferirían con el potencial de reposo. Según la activación neuronal, los astrocitos liberan sustancias vasoactivas, como prostanoides, ajustando el flujo sanguíneo cerebral con las demandas energérticas locales. También son capaces de responder al exceso 473

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Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos

Fig. 34.1 Tipos celulares del sistema nervioso. BHE: barrera hematoencefálica.

Tabla 34.1 Velocidades de transporte axonal Velocidad (mm/día)

Estructuras y moléculas transportadas

Anterógrado

200-400

Vesículas pequeñas con neurotransmisores Proteínas de membrana, lípidos

Retrógrado

200-300

Transporte Rápido

Mitocondrial

potenciales de acción. Los oligodendrocitos se localizan en el SNC y pueden rodear varios axones, mientras que las células de Schwann, que se localizan en el sistema nervioso periférico, rodean un único axón pero múltiples veces (fig.34.1).

34.2.4. Ependimocitos

50-100

Vesículas lisosomales con enzimas Mitocondrias

Lento Componente lento a

2-8

Componente lento b

0,2-1

Microfilamentos, enzimas, complejos de clatrina Microtúbulos, neurofilamentos

de glutamato aumentando el consumo de glucosa y liberando ácido láctico que sirve de soporte a las demandas energéticas de las neuronas. Otras funciones homeostáticas de los astrocitos son su participación en el mantenimiento de concentraciones adecuadas en el espacio extracelular de agua, iones, pH y neurotransmisores como el glutamato, liberación de factores tróficos que aumentan la supervivencia neuronal, defensa contra el estrés oxidativo, almacenamiento de energía en forma de glucógeno, reparación tisular, modulación de la actividad sináptica mediante la liberación de cofactores y neurotransmisores (denominados gliotransmisores) o incluso en la formación y remodelamiento de las sinapsis. Además, tienen un papel activo en la transmisión sináptica y en la formación de la barrera hematoencefálica, que son claves en el acoplamiento neurovascular y neurometabólico.

34.2.3. Oligodendrocitos y células de Schwann Estas células rodean a los axones con una vaina de mielina que funciona como aislante evitando los cortocircuitos entre las neuronas y permite una mayor velocidad de conducción de los

Son las células que tapizan las cavidades cerebrales y el canal central medular. Se caracterizan por tener en su superficie apicalcilios que con su movimiento desplazan el líquido cefalorraquídeo (LCR) permitiendo su circulación a lo largo del SNC (fig.34.1). El LCR se forma por paso selectivo de sustancias desde los vasos, que forman los plexos coroideos localizados en los ventrículos laterales, hasta el espacio extracelular donde se localizan los ependimocitos (fig.34.2). Estas células poseen mecanismos de transporte específicos que determinan la composición del LCR, que no se corresponde con la del plasma, a diferencia de lo que ocurre en otros espacios extracelulares del organismo. Esta barrera al paso de sustancias desde la sangre hasta el LCR se denomina barrera hemática-cefalorraquídea (fig.34.2). En algunas zonas del cerebro subependimarias es donde se localizan las células pluripotenciales, con capacidad de diferenciarse en células de la glía o en neuronas, que actualmente son el punto de mira de posibles estrategias terapéuticas en alteraciones del SNC.

34.3. BARRERA HEMATOENCEFÁLICA La barrera hematoencefálica es una estructura dinámica que existe entre la sangre y el sistema nervioso y que regula el paso de nutrientes, proteínas, otras sustancias químicas y microorganismos entre la sangre y el parénquima cerebral, y sirve de protección ante la entrada de agentes extraños y potencialmente perjudiciales para el sistema nervioso (fig.34.3). Los constituyentes anatómicos son las células endoteliales, los pericitos y la lámina o membrana basal, que junto con los astrocitos, las neuronas y posiblemente otras células gliales, forman lo que actualmente de denomina la unidad neurovascular. Las células de la unidad neurovascular se tienen que adaptar a las variaciones del medio mediante cambios que mantenganla homeostasis bioenergética y metabólica y que promuevan lasupervivencia celular. De

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Fig. 34.2 Formación del líquido cefaloraquídeo (LCR). El LCR se forma por el paso selectivo de moléculas desde los vasos sanguíneos hasta el espacio ventricular, gracias a la presencia de transportadores específicos en los ependimocitos que tapizan las cavidades cerebrales y el canal central medular.

Fig. 34.3 Paso de sustancias a través de la barrera hematoencefálica. El paso de moléculas hidrofílicas a través del endotelio que forma parte de la barrera hematoencefálica se lleva a cabo por transcitosis, a través de receptores específicos. Aproximadamente el 90% de este endotelio está rodeado por prolongaciones de astrocitos que actúan también como barrera física. Por debajo de los astrocitos, la lámina basal dificulta el paso de sustancias iónicas y polares. Las moléculas hidrófobas, que pueden atravesar la barrera por difusión, son bombeadas de nuevo a la sangre por diferentes transportadores. Entre éstos se encuentran las glucoproteínas P y miembros de la familia de transportadores tipo ABC de resistencia múltiple a sustancias que utilizan ATP, o los transportadores de cationes y aniones orgánicos a favor de gradiente de concentración.

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hecho, la alteración de la regulación de unidad neurovascular se ha asociado a patologías del sistema nervioso, por lo que podría ser una diana en la intervención terapéutica. El endotelio especializado está unido entre sí por uniones estrechas que impiden el paso de moléculas entre las células, por lo que el paso queda limitado a los mecanismos de transcitosis. Además, rodeando los capilares se localizan prolongaciones de los astrocitos que además de funcionar como barrera física liberan factores que mantienen las uniones estrechas entre las células endoteliales. La lámina basal que se localiza por debajo de los astrocitos proporciona, gracias a su composición (v. cap.31), otro mecanismo de protección dificultando el paso de sustancias iónicas y polares. Otro tipo celular que forma parte de la barrera hematoencefálica son los pericitos, los cuales intervienen en la regulación de la barrera hematoencefálica mediante la liberación paracrina de factores de crecimiento como la angiotensina I, TGF-b (Transforming Growth Factor b), VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor) o bFGF (basic Fibroblast Growth Factor). La relación de pericitos en los capilares del sistema nervioso es muy superior a la de otros tejidos, lo que sugiere que desempeñan un papel muy importante en el mantenimiento funcional de la barrera hematoencefálica. Las moléculas hidrófobas que penetran por difusión en el interior de las células endoteliales desde la sangre son bombeadas de nuevo a la sangre por diferentes transportadores (fig.34.3).

34.4. PECULIARIDADES METABÓLICAS DEL SISTEMA NERVIOSO El SNC tiene unas necesidades energéticas y metabólicas que obviamente son una prioridad, ya que cuando no se alcanzan esos requerimientos el organismo no funciona. En este sentido cabe señalar que, aunque el cerebro apenas supone el 2% del peso del organismo y es sólo una parte del SNC, en reposo consume cerca del 20% del oxígeno y el 60% de la glucosa, lo que equivale a unos 120g de glucosa diarios. Esta elevada demanda energética se deriva de la necesidad de sintetizar ATP para mantener los potenciales de membrana necesarios para la génesis y la propagación de los potenciales de acción, y en definitiva el mantenimiento de los flujos de información en forma de impulsos nerviosos. Además de la cantidad de energía, hay que señalar otras exigencias del cerebro, como son el tipo de combustible y la forma de utilizarlo. Salvo en situaciones de ayuno prolongado, en las que también puede consumir cuerpos cetónicos, el cerebro sólo consume glucosa y de forma aerobia. Al carecer de cantidades significativas de sustratos energéticos de reserva tales como glucógeno o triacilgliceroles, el cerebro requiere un aporte exógeno y continuo de glucosa y oxígeno. Si los niveles de glucemia descienden por debajo de 30-40mg/dl, se afecta la función cerebral y hay pérdida de consciencia. Cualquier fallo enel suministro tanto de glucosa como de oxígeno, como ocurreen una parada cardiorrespiratoria o en un accidente cerebrovascular, puede causar en muy poco tiempo muerte neuronal y, en consecuencia, daños cerebrales irreversibles. Además, el sistema nervioso tiene otras peculiaridades metabólicas de interés, derivadas de su estructura y función, como son la síntesis de los neurotransmisores o de lípidos que forman parte de las membranas en general y de algunas tan características como la mielina que rodea los axones. Aunque el SNC puede captar ácidos grasos esenciales como el linoleico y el a-linolénico, la barrera hematoencefálica impide el paso de ácidos grasos no esenciales. Esto exige que el cerebro tenga que sintetizarlos

continuamente, además de sintetizar fosfolípidos, esfingolípidos, plasmalógenos y colesterol que son imprescindibles para las membranas y las funciones neurológicas. Esta necesidad no sólo afecta a las neuronas, sino a todas las células del sistema nervioso. Las células de Schwann y los oligodendrocitos son las células responsables de la mielinización. La mielina es una estructura que consiste en una envoltura formada por muchas capas de membrana. Su función podría asimilarse a la del aislamiento plástico de los cables eléctricos que evitan la conducción en sentido radial y favorecen la conducción en el sentido longitudinal del axón. Aunque la estructura básica de la mielina es una bicapa lipídica similar a la membrana plasmática, su composición es distinta, presentando un mayor contenido de lípidos en general, de los que los cerebrósidos llegan a ser del orden del 15%. Además, presenta un mayor porcentaje de ácidos grasos de cadena larga que permiten un mayor empaquetamiento de la estructura a través de interacciones hidrofóbicas. La composición proteica de la mielina también presenta diferencias respecto a otras estructuras de membrana. Su participación porcentual es más baja, próxima al 30%, pero presenta proteínas características de la misma, como la familia de las proteínas básicas de la mielina (MBP) y la proteína proteolípido (PLP) en el SNC, o la proteína Po en el sistema nervioso periférico. Las MBP y PLP constituyen del orden del 75% de la totalidad de las proteínas de la mielina en el SNC y la proteína Po el 50% en el sistema nervioso periférico. Estas proteínas tienen un papel muy importante para mantener la estructura de la mielina mediante interacciones entre ellas, y entre ellas y la bicapa lipídica. La importancia de la mielinización se pone de manifiesto en el caso de las enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple, que cursa con alteraciones neurológicas, y en la que la desmielinización tiene al parecer un origen autoinmune. La pérdida de mielina hace que la conducción de los potenciales de acción sea más lenta, loque genera una pérdida de la coordinación motora. La importancia del metabolismo de lípidos en el SNC también se pone de manifiesto en enfermedades como el síndrome de Zellweger, un trastorno autosómico recesivo en el que, al existir un déficit de peroxisomas, además de estar impedida la degradación de ácidos grasos de cadena larga, también hay un déficit en la síntesis de plasmalógenos, lo que ocasiona daños cerebrales. En la enfermedad de Tay-Sachs, un defecto en la b-N-acetilgalactosaminasa o b-hexosaminidasa (v. cap.15) provoca el acúmulo de gangliósidos que no se degradan en los lisosomas, de modo que las neuronas se hinchan y causan retraso psicomotor y ceguera.

34.5. TRANSMISIÓN SINÁPTICA El hecho de que la información nerviosa se transmite en forma de impulsos eléctricos hizo que durante mucho tiempo se pensara que la información que pasa de una neurona a otra fuera de naturaleza eléctrica. A finales del siglo xix se postuló la existencia de la naturaleza química de la transmisión sináptica y fue definitivamente demostrada por el fisiólogo austriaco Otto Loewi en 1921 en un clásico, elegante y sencillo experimento, en el cual se describió el primer neurotransmisor, la acetilcolina, al cual se denominó vagustoff (fig. e34-1). Actualmente se considera que existen dos formas de transmisión sináptica: una química y otra eléctrica. En las sinapsis químicas existe un espacio denominado hendidura sináptica que separa físicamente a las dos neuronas (presináptica y postsináptica) (fig.34.4A), mientras que en las sinapsis eléctricas las neuronas están en íntimo contacto (fig.34.4B).

Capítulo 34 Bioquímica del sistema nervioso y bases moleculares de la transmisión sináptica

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Fig. 34.4 Tipos de sinapsis. A. Sinapsis química. B. Sinapsis eléctrica.

La sinapsis eléctrica se produce en unas regiones de contacto especializadas denominadas uniones comunicantes o canales intercelulares comunicantes. Estas zonas están formadas por unas estructuras proteicas complejas en forma de canal que conducen el flujo de corriente iónica entre las neuronas. Cada canal está formado por un par de hemicanales que entran en contacto con el espacio que separa las dos membranas celulares, de manera que se forma un puente continuo entre los dos citoplasmas. Cada hemicanal (conexón) está formado por seis subunidades proteicas idénticas, las conexinas, cada una de las cuales reconoce a los dominios extracelulares de la conexina yuxtapuesta que forma el otro conexón. Estos canales funcionan como poros en contacto y su apertura está modulada por numerosos factores. La mayoría de ellos se cierran en respuesta a concentraciones elevadas de Ca2+ o a una disminución del pH, de manera que sería un mecanismo protector frente a las células lesionadas. También existen canales sensibles a voltaje o modulados por neurotransmisores. El mecanismo por el cual se produce el cierre o la apertura de estos canales es semejante al del diafragma de una cámara fotográfica. En las sinapsis químicas no existe ninguna continuidad estructural entre las neuronas, y además la hendidura sináptica, que es la zona de separación entre la neurona presináptica y postsináptica, suele ser algo más ancha que el espacio intercelular no sináptico adyacente. La transmisión química depende de la liberación de una sustancia química o neurotransmisor, que se une a unos receptores específicos de la membrana de la neurona postsináptica (fig.34.5). En la sinapsis eléctrica, al haber continuidad entre los dos citoplasmas, la transmisión de la información por corriente iónica puede ser bidireccional y además no existe retraso sináptico. Por el contrario, en la sinapsis química, la transmisión

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Fig. 34.5 Síntesis y liberación de neurotransmisores. 1: Síntesis del neurotransmisor a partir de sus precursores. 2 : Almacenamiento en vesículas. 3: Tráfico de la vesícula a la membrana. 4: Liberación del neurotransmisor por exocitosis a la hendidura sináptica por la llegada de potenciales de acción. 5: Unión del neurotransmisor a receptores en la membrana presináptica. 6: Unión del neurotransmisor a receptores en la membrana postsináptica. 7: Respuesta postsináptica, que se puede mimetizar mediante la administración exógena del neurotransmisor o de un agonista. 8: Eliminación del neurotransmisor de la hendidura por mecanismos enzimáticos. 9: Eliminación del neurotransmisor de la hendidura por recaptación. 10: Degradación del neurotransmisor por enzimas específicas.

es unidireccional y, ...